動脈粥樣硬化與心臟交感神經的重構

中圖分類號：R541.4 R256.2

文獻標識碼：A

文章編號：1672—1349(2007)05—0438—02

心臟交感神經的激活在冠心病心臟病變的發生發展中占有重要地位。最近研究發現冠心病時不僅交感神經的活性增強，交感神經的結構也發生了變化，即心臟交感神經發生了重構。而且這一過程在高膽固醇血癥階段就已發生。現就動脈粥樣硬化時心臟交感神經的重構及其機制做一綜述。

1 心臟交感神經

支配心臟的交感神經其傳人和傳出纖維在心外膜的淺表層行走，然后深入向下支配心內膜。交感神經對心臟的調控主要是通過釋放神經遞質和相應的受體結合后調節心肌細胞膜離子通道的功能而發揮作用。心臟交感神經重構即交感神經對損傷刺激的再生反應和過度再生，交感神經的分布密度增加，功能增強。心臟交感神經興奮能降低竇房結細胞除極閾電位，激活鈣電流，加速延緩性整流鉀電流(I_k)衰減；能使浦肯野纖維起搏電流(I_f)幅度增大和閾電位水平下降，自律性增加。降低心室顫動(簡稱室顫)閾值，增加冠心病猝死的危險性，還可增快心率和升高血壓，增強心臟收縮力，增加心肌耗氧量。

2 心臟交感神經重構的意義

2．1 心臟交感神經再構促進室性心律失常的發生 冠心病時小僅交感神經的活性增強，交感神經的結構也發生了變化，即心臟交感神經發生重構。心臟交感神經重構促進室性心律失常的發生，是心肌梗死后早期及晚期心臟性猝死的重要原因。而且，這一過程在動脈粥樣硬化階段就已開始發生，有研究顯示高膽固醇喂養兔子12周，結果高膽固醇血癥組12導聯心電圖示QT問期明顯延長，QT離散度明顯增加；心肌細胞鉗技術顯示高脂組內向鈣離子流增大；高脂組更易觸發室顫等致死性心律失常。

2．2心臟交感神經增生可致心肌肥厚經轉基因小鼠注射神經生長因子(NGF)不僅使心肌交感神經重構致心肌肥厚且心室的重量也增加。

3 動脈粥樣硬化與心臟交感神經的重構

3．1心肌梗死后心臟交感神經的重構 喜楊等通過抗酪氨酸羥化酶的免疫組化染色方法，檢測大鼠心肌梗死后3d，7d，30 d及普奈洛爾干預后的左心室梗死周圍、室間隔和右心室中交感神經支配的密度和范圍。結果心肌梗死后3 d，交感神經支配密度在梗死周圍和室間隔中降低，在右心室中增加；心肌梗死后7d，梗死周圍、室間隔和右心室中交感神經支配密度和范圍均增加；心肌梗死后30d時上述變化更加明顯(P<0.01)。提示心肌梗死早期(3d)，梗死周圍和室間隔受心肌缺血和壞死的影響出現了交感神經失支配。慢性心肌梗死(7d，30d)促進了梗死周圍心肌中明顯的交感神經再生與過度再生，即交感神經發生了重構。并可能與其他研究提示的心肌梗死后心嘰局部或循環中增加的促進神經修復和再生的營養因子或其他斟子有關。普奈洛爾促使心肌梗死后各部位心室中交感神經支配的范圍趨于正常化，并降低室間隔和有心室中的交感神經支配密度(P<0.01)。

3．2動脈粥樣硬化時心臟交感神經的重構 用0.5％膽固醇喂養兩組新西蘭兔12周、8周，免疫化學染色結果顯示：心臟交感神經重構的標志物生長相關蛋白(GAP₄₃)、酪氨酸羥化酶(TH)與正常飲食組相比均有明顯增高。Levi用0.5％膽固醇喂養兩組新西蘭兔3個月，分別在實驗前和實驗后從兔的耳緣靜脈注入I-MIBG(間碘芐胍)，分析I—MIBG的攝取／清除比例，I—MIBG是結構與去甲腎上腺素類似的放射性物質，且能被交感神經末梢攝取和釋放，因此，測定I－MIBG的攝取／清除比例可以反映交感神經的情況。遂之處死動物，取右心室組織，電生理測定發現心肌組織對異丙腎上腺素、去甲腎上腺素的反應性增強。

4 心臟交感神經重構的可能機制

心肌梗死時心臟交感神經發生損傷，造成周圍心肌失神經支配，而心肌梗死慢性期梗死周圍區組織水腫減輕、缺氧緩解、代謝活動增強以及心肌局部或循環中增加的促神經修復和再生的營養因子或其他因子有關。NGF是交感神經存活和支配神經分化的主要神經營養因子，NGF同時調節神經微絲蛋白和神經微管蛋白的合成，促進神經鞘細胞的遷移。調節交感神經細胞和組織細胞如心肌之間的突觸傳遞。最近Zhou等研究發現，犬心肌梗死后3.5h血清NGF濃度即增加(可能由受損傷的心肌細胞釋放所致)，繼之NGF和GAP₄₃表達上調，非梗死區明顯。左側星狀神經節(LSG)也出現類似變化(可能是梗死區逆軸突運輸所致)，由此產生的神經重構信號觸發了整個心臟的神經支配密度的顯著增加，以梗死周邊區最為明顯。

在心臟，NGF的產生一方面，動物和人體試驗均表明，高膽固醇血癥與所導致的氧化應激密切相關，氧化應激可以導致神經細胞線粒體的功能下降，神經元的退行性改變，神經軸突的退化。氧化應激對神經的損傷會激活損傷區域周圍非神經細胞產生NGF及其他神經營養因子的表達，這些神經營養因子使得神經萌芽，進行神經損傷后的修復，并出現過度增生，即交感神經重構。另一方面，NGF作為炎癥細胞因子的一種，與高膽固醇血癥所導致的心肌局部炎癥的激活有關。Kinscherf等用0.5％膽固醇喂養新西蘭兔96d，成模后發現心肌局部活性巨噬細胞明顯多于對照組，結果具有統計學意義，且在停止高膽固醇喂養，血清膽固醇水平下降時仍然持續較長時間，這也許會啟動和加重心肌梗死和心肌局部的炎癥進一步增加NGF的產生。又一實驗，0.5％膽固醇喂養新西蘭兔42d后，發現心肌組織局部MnSOD免疫反應性巨噬細胞增多，MnSOD作為超氧陰離子細胞毒作用的保護性物質，提示巨噬細胞處于激活狀態。

5 結語

動脈粥樣硬化時心臟病變的發生發展不僅與已知的心肌血管的重構密切相關，而且最新發現心臟交感神經也發生了重構，這種心臟交感神經的重構與氧化應激和心肌局部炎癥的激活有關。那么他汀類藥物這種不僅具有降膽固醇作用又能抑制局部炎癥的冠心病的主要治療藥物是否可以通過降脂抗炎減少心臟交感神經的重構；血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ拮抗劑(ARB)兩種可以延緩和逆轉心肌血管重構的藥物是否同時可以減緩心臟交感神經的重構，都有待進一步研究。

作者簡介：曾亞平(1981－)，女，現為山西醫科大學第二醫院心內科2004級碩士研究生；鹿育薩，工作于山西醫科大學第二醫院

(本文編輯 王雅潔)