辛伐他汀對急性冠脈綜合征病人血管內皮功能保護作用的時效及量效關系探討

摘要：目的探討中小劑量他汀類藥物的血管內皮功能保護作用。方法 選擇因有典型臨床癥狀而收住院的急性冠脈綜合征(ACS)病人85例，采用隨機、單盲、對照、自身配對設計的研究方法分為4組，對照組僅給予常規治療及低脂飲食；辛伐他汀低、中、高劑量組分別在常規治療基礎上給予辛伐他汀片20mg/d，40mg/d，80mg/d，每晚睡前服用，治療8周。服藥0周、4周、8周及停藥2周時分別檢測內皮素－1(ET 1)、一氧化氮(NO)、肱動脈血管內皮依賴性舒張功能(FMD)和非血管內皮依賴性舒張功能(NMD)指標。結果辛伐他汀各治療組與治療前及對照組相比具有明顯降低ET－1及升高NOFMD的作用(P<0.05)，作用最佳者為80mg組，40mg組次之，20mg組再次之，停藥2周，各指標均有所恢復，但與治療前比較，80mg組尚存輕度降低ET－1的作用。結論 不同劑量辛伐他汀具有血管內皮保護作用，短期內存在時間一劑量依賴關系，但隨著用藥時間的延長這種依賴關系削弱。

關鍵詞：辛伐他汀；一氧化氮；內皮素－1；血管內皮依賴性舒張功能

中圖分類號：R541.4 R256.22

文獻標識碼：B

文章編號：1672－1349(2007)05－0391－03

血管內皮是具有產生和分泌幾十種生物活性物質的重要內分泌和旁分泌器官，對血管正常功能具有重要的保護作用。當血管內皮功能障礙時，血管收縮因子內皮素(endolhdin，ET)等異常分泌或釋放過多，內皮源性血管舒張因子一氧化氮(ni—tric oxide，NO)合成、釋放和活性受損，導致NO和內皮素－l(ET-1)的動態失衡。研究顯示，急性冠脈綜合征(acute core—nary syndrome，ACS)與血管內皮功能障礙所導致的不穩定斑塊形成和血管功能改變有關。他汀類藥物具有多效性作用，特別是改善血管內皮功能作用，與其臨床收益具有因果聯系。國外資料顯示強效降脂比標準降脂更能使冠心病高危病人收益，然而，國內醫生在臨床工作中應用他汀類藥物時，由于顧及費用及安全性問題，普遍采用的是中小劑量。本研究著重觀察他汀類藥物降脂及血管內皮保護作用的時效和量效關系，旨在探討中小劑量是否也具有良好的降脂療效及血管內皮功能保護作用。

1 資料與方法

1．1人選及排除標準2005年1月－2006年3月，因有典型臨床癥狀而收住我院的ACS病人。人選標準：①急性心肌梗殖死(AMI)診斷標準符合WHO標準，即持續典型的胸痛30 min以上，典型心電圖動態變化，心肌酶動態變化。具有以上任何兩項即確診。②不穩定型心絞痛(UAP)診斷標準符合2000年中華醫學會心血管病學分會《不穩定型心絞痛診斷和治療建議》。排除標準：發病前2周內服用他汀類調脂藥，合并嚴重肝、腎疾病及其他器官功能不全、肌病／月幾炎進展期、病情特別危重者。本研究共人選85例。

1．2實驗設計采用隨機、單肓、對照、自身配對設計的研究方法，分組如下：對照組20例，僅給予常規及飲食治療；辛伐他汀20mg/d組(20 mg組)23例，辛伐他汀40mg/d組(40 mg組)21例，辛伐他汀80mg/d組(80mg組)21例，分別在常規治療基礎上給予辛伐他汀片20mg，40mg，80mg，每晚睡前服用；所有病人入選后24h內獲取血標本待測定總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－c)，ET－1，NO，并行高分辨率超聲檢測肱動脈血管內皮依賴性舒張功能(FMD)及非血管內皮依賴性舒張功能(NMD)測定。服用辛伐他汀8周。服藥后4周、8周及停藥2周復測ET－1，NO，FMD，NMD。每次檢查前空腹12h后取外周靜脈血10mL。

1．3統計學處理采用SPSS10.0統計軟件包進行統計，計量資料采用均數±標準差(x±s)表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用方差分析，計數資料采用r²檢驗，P<0.05為有統計學意義。

2 結果

2．1各組ACS病人的臨床資料各組臨床基線情況(包括年齡、性別、血脂情況)、入院后各組臨床基本用藥情況[溶栓劑、抗凝劑、抗血小板劑、β一受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、硝酸鹽、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類等]相似，無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

2．2各組隨訪期間ET－1和NO變化情況與治療前及對照組相比，辛伐他汀具有明顯降低ET－1及升高NO的作用，4周時效果已相當顯著(P<0.05或P<0.01)，尤以辛伐他汀40mg組及辛伐他汀80 mg組為甚，8周時進一步改善(P<0．01)；組間比較，上述作用最佳者為辛伐他汀80mg組，辛伐他汀40mg組次之，辛伐他汀20mg組再次之；停藥2周，各指標均有所恢復，但與治療前比較，辛伐他汀80mg組尚存輕度降低ET一1的作用(P<0.05)，各亞組升高NO作用仍可見(P<0.05)；對照組治療前后相比，NO升高(P<0.05)，可見于各時段。詳見表2。

2．3各組隨訪期間FMD和NMD變化情況與治療前及對照組相比，辛伐他汀具有明顯升高FMD的作用，各組組內比較4周時療效已顯著，8周時進一步鞏固(P<0.05)。組間比較辛伐他汀上述作用存在時間劑量依賴關系，4周時較明顯，8周時削弱，辛伐他汀40mg組與辛伐他汀80 mg的差距較4周時縮小；停藥2周，其升高FMD的作用仍明顯(P<0.05)；對照組治療前后比較，FMD升高，8周達統計學意義(P<0.05)。組內及組間比較均顯示辛伐他汀對NMD作用甚微(P>0.05)。詳見表3。

2．4安全性分析辛伐他汀80mg組中有2例退出研究，1例因服藥15d后出現關節酸痛自動退出試驗，另1例因服藥14d出現肝酶升高超過5倍即退出試驗。肝酶升高1.5倍～2.5倍共6例，辛伐他汀80mg組2例、辛伐他汀40mg組2例、辛伐他汀20mg組1例服用保肝藥物肝酶均可降至正常并隨訪至研究結束。

3 討論

ET-1和NO是由血管內皮細胞合成、釋放的一對血管舒、縮因子。ET－1是目前發現作用最強、持續時間最久的縮血管多肽，并具有強大的細胞分裂特性，且以冠狀動脈對其最敏感。高濃度內皮素損害血管內皮細胞的同時，還通過刺激平滑肌細胞增殖的作用，而加重動脈粥樣硬化的進程。NO是一種酶催化的生物活性物質，具有強有力的擴張血管作用，并抑制血小板的黏附和聚集。NO和ET－1在體內通過保持相互之間的動態平衡來維持血管基礎張力，平衡一旦破壞，將影響血管張力，導致血管內皮損傷。有關研究通過高膽固醇血癥兔模型證明，外周動脈內皮依賴性舒張功能損害是全身動脈內皮功能障礙的標志，高膽固醇血癥時內皮依賴性舒張功能損害既是動脈粥樣硬化的早期病變，又持續了動脈粥樣硬化的全過程。Adams等采用高分辨率超聲，檢測了800例無動脈硬化者舌下含服硝酸甘油0.4mg的肱動脈舒張反應，結果發現在伴內皮依賴性舒張功能降低的無癥狀者中，對外源性NO的血管舒張反應也受損。采用超聲法和檢測FMD及檢驗血ET－l和NO水平評價內皮功能已獲得廣泛公認和應用，且肱動脈的FMD作為反映冠狀動脈內皮功能的“窗口”作用也已得到證實。本研究發現，不同劑量辛伐他汀均具有明顯降低ET－1及升高FMD及NO的作用，4周時療效已顯著，停藥2周各指標均明顯恢復，但與治療前相比，辛伐他汀80 mg組尚存輕度降低ET－1的作用，3種劑量組升高NO、FMD的作用仍可見，對照組治療前后比較NO亦有升高趨勢，對照組NO升高的原因可能與硝酸酯類藥物應用有關，硝酸脂類藥物在血管中與細胞內SH基結合產生NO。本研究發現，他汀類藥物對FMD和NMD具有不同的作用，提示隨著劑量的增加在穩定和恢復血管內皮功能具有的保護作用增強。

他汀類藥物調控ET－1和NO的作用機制尚不十分清楚，多數資料認為一氧化氮合酶(NOS)是NO生成的最主要的限速因子，他汀類藥物通過上調NOS濃度來增加NO的合成。Lanfs等發現氧化低密度脂蛋白以時間依賴性模式降低內皮源性NOS信使核糖核酸(eNOSmRNA)及蛋白水平，他汀類藥物可完全阻止氧化低密度脂蛋白對NOS的下調，從而促進NO的釋放。

他汀類藥物在血管性疾病中有著舉足輕重的作用，但是也應該清醒地認識到他汀類藥物并不是完美無缺的。本研究顯示，隨著用藥時間的延長，辛伐他汀80mg組與其他治療組相比，降脂及保護內皮功能作用的差距減少，而不良反應發生率卻明顯高于其他治療組，與其有益作用有相抵消的趨勢。

根據本研究結果，在ACS急性期可以選擇較大劑量的他汀類藥物以獲得改善血管內皮功能的滿意療效，對大部分病人而言，40mg/d是最佳劑量，20mg/d次之，80mg/d僅適用與少數高危病人。而在穩定期，綜合權衡其對預后的改善、不良反應及經濟因素等，20 mg/d首選，40mg/d次之，80mg/d僅適用于少數高危病人。不過，本研究由于入選例數較少，而且隨訪時間尚短，其結論的推廣價值有一定的局限性。

作者簡介：何冉，現工作于中國長城鋁業公司總醫院(郵編：450041)；趙春紅，工作于中國長城鋁業公司總醫院；邱春光、劉志遠、盧長青、韓戰營，工作于鄭州大學第一附屬醫院；尤士杰，工作于北京阜外心血管病醫院。

(本文編輯 王雅潔)