同型半胱氨酸的臨床研究進展

【關鍵詞】 動脈粥樣硬化；冠心病；腦血管病；同型半胱氨酸

文章編號：1003-1383(2007)02-0214-03

中圖分類號：R 541.4文獻標識碼：A

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫基的氨基酸，它由蛋氨酸去甲基化而來，是蛋氨酸分解過程中產生的中間產物，其本身并不參與蛋白質的合成。近年來隨著檢測水平的提高和分子生物學技術的發展，越來越多的研究證實，高Hcy血癥不僅與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病有關，也是缺血性腦血管病的一個獨立危險因素。Hcy的致病機制越來越受到重視，現將近年來有關研究進展綜述如下。

Hcy的來源及代謝途徑

Hcy來源于飲食攝取的蛋氨酸，是蛋氨酸循環中S-腺苷Hcy水解反應后的產物，同時又是胱硫醚B合成酶(CBS)合成胱硫醚的底物。血液中的總Hcy包括Hcy、Hcy二硫化物和胱氨酸-Hcy三種形式，它們大部分以蛋白結合方式存在，小部分處于游離狀態。正常情況下Hcy的代謝途徑有3條：①再甲基化途徑：Hcy被重新甲基化形成蛋氨酸。由N5-甲基四氫葉酸作為甲基供體，需要蛋氨酸合成酶參與，并以維生素B12作為輔酶，重新甲基化生成蛋氨酸。即Hcy+N5-甲基四氫葉酸→蛋氨酸+四氫葉酸，這一過程在任何組織中均可發生。而在肝臟中存在著另一條再甲基化途徑，該途徑以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿Hcy甲基轉移酶催化合成下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸(此過程中并不需要維生素B₁₂作為輔酶)。即Hcy+甜菜堿→蛋氨酸+二甲基甘氨酸，這一過程主要局限在肝臟內；②轉硫化途徑：此反應由CBS催化，以維生素B₆作為輔酶，縮合成胱硫醚及水。即Hcy+絲氨酸→胱硫醚+H2O。這一反應在生理條件下不可逆，利于Hcy的轉運，生成的胱硫醚在γ-胱硫醚酶作用下裂解為半胱氨酸和α-酮丁酸；③直接釋放到細胞外液：這部分與血漿濃度密切相關。釋放到細胞外Hcy的增加反映了其生成和代謝的紊亂。有研究表明［1］，蛋氨酸的濃度可以影響Hcy從細胞釋放，在低濃度時，細胞釋放受到蛋氨酸合成酶的影響；而高濃度時，細胞釋放則受到胱硫醚合成酶的影響。

血漿Hcy測定及高Hcy血癥

Hcy測定方法較多，主要有：放射免疫分析法、氣相色譜-質譜分析法、化學發光免疫分析法、熒光偏振免疫分析法、酶聯免疫分析法；目前應用較多且技術比較成熟的方法是高效液相色譜氣相色譜質譜聯用法。正常人血漿Hcy呈正偏態分布，關于其正常范圍的確定尚不統一，目前比較公認的參考范圍是5—15 μmol/L；而對于蛋氨酸負荷后Hcy水平尚無公認參考范圍，Robinson等將蛋氨酸負荷4 h后血漿Hcy>38 μmol/L定為異常。在正常人體內，Hcy的生成和代謝保持著平衡，高Hcy血癥的產生可能涉及遺傳、營養、疾病狀態、藥物等多方面因素作用；所謂高Hcy血癥是指血漿中游離的與蛋白結合的Hcy和混合性二硫化物（包括Hcy和同型半胱氨酸巰基內脂），與蛋白結合的Hcy占總量的70%—80%，一般來說，正常人體Hcy含量很少并存在著地區差異性，且男性明顯高于女性，Kang等將高Hcy血癥分為：輕度15—30 μmol/L，中度30—100 μmol/L，重度>100 μmol/L。

影響血漿Hcy的相關因素

1.遺傳因素 ①亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態性，MTHFR基因突變已發現有十多種，最常見的為C677T點突變，有文獻報道C667T點突變可引起Hcy升高，有促進血管損害的作用［2］。②CBS基因多態性：相關的報道尚不多，許海燕等認為T833C點突變會導致Hcy水平升高，是早發冠心病的重要遺傳因素。Kruger等通過142例冠心病患者與102例健康對照的研究發現，CBS基因C699T和T1080C突變可降低Hcy水平，從而降低患冠心病危險［3］。有研究認為，CBS基因844ins68突變頻率在心腦血管病患者和正常對照之間無明顯差異［4］，其突變不會改變血漿Hcy濃度以及對飲食的反應性［5］，甚至有人還發現CBS844ins68雜合子蛋氨酸負荷后Hcy濃度顯著相對較低［6］。③蛋氨酸合成酶基因多態性：Tsai等發現A2756G突變純合子個體空腹的Hcy水平較低，并認為CBS844ins68突變與蛋氨酸合成酶A2756G突變沒有相互作用［6］。

2.營養因素 ①VitB₆、VitB₁₂、葉酸是Hcy代謝輔酶，它們的水平與Hcy水平呈負相關，攝入不足時，上述三個酶活性下降，則Hcy升高。但對于VitB₆缺乏是否引起空腹Hcy水平升高的觀點尚不一致。Siri等認為，空腹Hcy與血漿VitB₆及飲食VitB₆水平顯著負相關，但Miller等認為空腹Hcy不宜作為VitB₆營養狀況評價指標。②飲酒：長期飲酒可引起肝細胞蛋氨酸合成酶活性下降，從而造成Hcy血癥，而且酒量與Hcy水平呈正相關。此觀點已被動物實驗證實［7］。③飲食中蛋氨酸含量過高：攝入過多蛋氨酸后可以引起血漿Hcy水平升高，此觀點已被蛋氨酸負荷試驗證實。有報道認為高動物蛋白、低植物蛋白飲食可能是Hcy血癥的危險因素之一。同時還有研究顯示，吸煙和飲用咖啡會引起血漿Hcy升高，且咖啡飲量與Hcy水平正相關，其相關性大于與血清中膽固醇的相關性，當低葉酸攝入、吸煙及高咖啡飲量3因素聯合作用時，對血漿Hcy的影響顯著大于各因素的單獨作用。

3.性別與年齡 國內外不少研究發現，Hcy隨年齡增長而升高，而且男性>女性。女性在絕經前的水平較低，絕經后顯著升高，認為其機制可能與雌激素水平的變化有關。湯群等通過對268例絕經后婦女的調查研究發現使用雌激素替代治療者的血漿Hcy比未使用者的要低，二者差異有顯著性，而且在任何MTHFR基因型均如此，提示雌激素具有降低Hcy的作用［8］。

4.疾病與藥物 腎功能被認為是影響Hcy水平的因素之一，慢性腎功能不全時由于Hcy分解代謝或腎外Hcy代謝因受到尿毒癥影響而下降。Van Gulderer等通過對8例腎移植后腎功能改善及7例腎功能正常的冠心病患者的腎動、靜脈血的Hcy測定發現，隨著腎功能的改善，血漿Hcy有所下降，認為腎功能的喪失可導致高Hcy血癥。甲減患者Hcy顯著高于健康對照，而甲亢則與健康人無明顯差異［9］。Hussein等認為，甲狀腺功能減退(甲減)引起的高Hcy血癥可以通過補充甲狀腺素而加以治療，但總體Hcy水平仍高于健康人。Jacobs等發現大鼠甲減模型Hcy水平卻低于對照，這可能與大鼠肝臟轉硫作用增強有關［10］。血漿Hcy也受藥物的影響，如氨甲喋呤、一氧化氮、避孕藥、抗癲癇藥(苯妥英鈉、卡馬西平)等，分別通過干擾葉酸和含硫氨基酸代謝導致一過性血漿Hcy升高。

Hcy與心腦血管疾病的關系

1.Hcy升高與動脈粥樣硬化(AS)的關系 1969年就曾有人從尸檢中發現2例血漿Hcy濃度超過正常人幾十倍的病兒存在廣泛的動脈粥樣硬化和動脈血栓。臨床上發現高胱氨酸尿癥病人早年多因全身動脈粥樣硬化和血栓形成，死于腦梗死和心肌梗死，與其血中同型半胱氨酸水平升高有關。20世紀70年代，Mc Cully［11］利用高同型半胱氨酸飲食制作動物模型，結果小鼠發生全身動脈粥樣硬化，累及大、中、小動脈，引起各臟器如心、腦、肺、脾、腎等組織梗死。

2.Hcy水平的高低與冠心病(CHD) 的危險性 國內外多年的臨床及實驗研究證實，高Hcy血癥與CHD具有明顯的相關性，不僅血漿Hcy濃度中、重度升高，甚至輕度升高就與動脈粥樣硬化性心血管系統病變有關。高Hcy血癥病人可較早出現冠狀動脈和其他動脈的粥樣硬化病變，而且血漿Hcy水平與冠狀動脈病變程度及預后有關，是冠心病的獨立危險因素。近年來發現一些冠心病病人并不存在一些傳統的危險因素如高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙等，而輕度、中度、重度的高同型半胱氨酸血癥卻占一定比例，尤其較年輕發病者。因此，高Hcy血癥作為一種新的獨立的AS和CHD危險因素在近十年來倍受關注。有研究表明10%的CHD病人與Hcy升高有關，輕度、中度Hcy水平升高可使心血管疾病死亡危險性增加4 —6倍，血漿總Hcy水平每升高5 μmol/L則CHD危險性男性增加60%，女性增加80%，相對危險性男性為1.6，女性為1.8，相當于總膽固醇每升高0.52 mmol/L(20 mg/dl)的危險性［12］。江慶等［13］的研究表明，CHD病人組血清Hcy水平明顯高于正常組， Hcy水平與冠狀動脈病變血管的支數有一定關系。另據研究報道，單支、雙支、多支血管病變的病人血漿Hcy水平呈逐級上升趨勢，并且與血管病變的嚴重程度有關［14］，血漿Hcy水平還與CHD病人的遠期預后、生存率、病死率有關［15］。

3.Hcy與腦血管病的關系 臨床實踐中有相當一部分動脈粥樣硬化所致腦卒中的患者，患病前既無吸煙、酗酒等不良嗜好，也沒有高血壓、糖尿病、心臟病等相關病史，新近研究發現，約有1/3的腦卒中患者可能與高Hcy血癥有關。Markus等［16］從MTHFR基因型分析方面，對345例腦血管疾病患者和161名正常對照者的Hcy及葉酸血濃度進行測定，發現卒中患者組的MTHFR基因突變與血漿Hcy濃度明顯相關。國內樊東升等對148例國人腦卒中患者進行的臨床觀察結果顯示，血Hcy升高者約占全部患者的39%，尤以年輕患者的比例更高［17］。張化民對218例急性腦血管病患者進行血Hcy測定，結果發現急性腦血管病患者血Hcy顯著高于正常對照組［18］，且急性腦血管病血Hcy水平越高其病死率也越高，預后越差。認為Hcy水平測定不僅可作為急性腦血管病患者的診斷指標，而且對預后判斷也有重要意義。郭舜源等對130例腦卒中患者采用微粒子酶免分析法測定血Hcy水平，卒中組血Hcy含量明顯高于對照組，兩組血漿Hcy濃度與葉酸及維生素Ｂ₁₂水平均呈負相關，提示高Hcy血癥是腦卒中的一個新的重要危險因子［19］。

綜上所述，高Hcy血癥在目前已是比較肯定的一個心腦血管疾病的危險因素，它的毒性作用機制相當復雜，人們對它的認識尚不徹底，對于其危害預防手段應著重于控制Hcy水平。目前已用于臨床的抗Hcy藥物，除VitB₆、VitB₁₂、葉酸以外，VitE、VitC也有研究進行了嘗試，并且取得了一定的療效，其機制可能與對抗Hcy造成的氧化應力有關。另外，研究還發現大豆不僅能降低血脂、血壓、氧化低密度脂蛋白，而且還能降低血漿Hcy，因而是高Hcy血癥患者的一種推薦食品。據報道有的國家已強行推行葉酸強化食品，并取得了良好效果。因此，臨床應該盡早開展Hcy常規檢查，及時發現并治療高Hcy血癥，相信心腦血管疾病發病率一定會有所下降。

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