白細胞介素－６及其受體與食管癌的關(guān)系研究進展

【關(guān)鍵詞】 白細胞介素-6；白細胞介素-6受體；食管癌

文章編號：1003-1383(2007)02-0199-03中圖分類號：R 735.1文獻標識碼：A

白細胞介素-6（IL-6）的研究始于上世紀80年代初，曾經(jīng)被命名為β2-干擾素（IFN-β2）［1］、雜交瘤/漿細胞瘤生長因子（HPGF）、B細胞分化因子（BCDF）、B細胞刺激因子-2（BSF-2）、溶細胞性T細胞分化因子（TCDF）、26 KDa誘導蛋白和肝細胞刺激因子（HSF）等［2］。從發(fā)現(xiàn)至今國內(nèi)外學者對其結(jié)構(gòu)、生物學特性、作用機制及臨床應(yīng)用等做了大量研究，進一步對這些物質(zhì)的純化鑒定和基因結(jié)構(gòu)分析，已證實為同一種蛋白體，現(xiàn)統(tǒng)稱為IL-6［3］。由于IL-6所具有的廣泛的生物學活性和潛在的臨床應(yīng)用前景，受到廣泛關(guān)注，現(xiàn)綜述IL-6及其受體與食管癌關(guān)系的研究進展。

IL-6及其受體的結(jié)構(gòu)特點

IL-6分子量為21—26 KD，由212個氨基酸殘基組成，包括28個氨基酸殘基的信號序列，成熟的IL-6是一種由184個氨基酸殘基組成的糖蛋白。人IL-6基因與小鼠之間同源性為65%，人IL-6基因定位于第7號染色體短臂21區(qū)（7p21），全長5 kb，含5個外顯子和4個內(nèi)含子，啟動子區(qū)含有多個不同的調(diào)控元件，包括核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-kB）、核轉(zhuǎn)錄因子-IL-6 （NF-IL-6）、糖皮質(zhì)激素、性激素等。后兩種調(diào)控元件可抑制啟動子區(qū)活性，但糖皮質(zhì)激素與性激素不能直接與IL-6基因結(jié)合，而是通過形成的受體-配體復合物與核轉(zhuǎn)錄因子-IL-6、核轉(zhuǎn)錄因子-кB結(jié)合后，抑制IL-6基因啟動子區(qū)活性。在除淋巴細胞以外的細胞中，IL-1、TNF可通過核轉(zhuǎn)錄因子-кB誘導IL-6基因表達。該基因有3個轉(zhuǎn)錄起始位點（ATG）和3個TATA樣序列（TATA盒），ATG上游300 bp左右的5′端非編碼區(qū)包含了絕大部分IL-6基因表達的調(diào)控序列如NF-kB、NF-IL-6結(jié)合位點等，這些位點與相應(yīng)的核轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合后，可調(diào)節(jié)基因表達。從人T細胞株克隆的IL-6cDNA約1000—1100 bp，含一個開放閱讀框架，從起始密碼ATG到終止密碼TAG，共有211個三聯(lián)體密碼子，可編碼完整的IL-6蛋白。IL-6型細胞因子的受體分兩種：一種是非信號α受體，包括IL-6Rα、IL-11Rα、CNTFRα、CT-1Rα（R代表受體）。一種是信號轉(zhuǎn)導受體，包括gp130、LIFR、OSMR。IL-6細胞因子必須與各自特異的受體結(jié)合后再與gp130結(jié)合，而后gp130分別與gp130或LIFR或OSMR同源/異源二聚化后促進信號轉(zhuǎn)導，可激活JAK-STAT（信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子）或rasMAPK(有絲分裂原活化蛋白激酶)等信號通路［4］。sIL-6R即可溶性IL-6R。膜IL-6受體（IL-6R）由二條鏈即80 KDа的糖蛋白（IL-6αR）和130 KDа的糖蛋白（IL-6βR）組成。膜IL-6αR裂解產(chǎn)生循環(huán)的55 KDа即為可溶性IL-6R（sIL-6R）。IL-6Rα和gp130均含有膜結(jié)合型和可溶型兩種蛋白，因此IL-6可溶型的IL-6Rα復合物可隨血循環(huán)到達全身各處與表達gp130的細胞結(jié)合。

IL-6及其受體的生物學活性

IL-6是由單核細胞、吞噬細胞、T細胞、B細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和其他細胞對IL-1和少量TNF-α起反應(yīng)時全成的多效性細胞因子［5］。早期研究表明IL-6與其受體（IL-6R）結(jié)合后，識別信號轉(zhuǎn)導成分gp130，三者合成有生物活性的復合體，激活細胞內(nèi)多種激酶，導致蛋白磷酸化和基因表達，發(fā)揮生物活性作用［6—8］：①促進B細胞增殖分化和分泌抗體：高分泌的IL-6能顯著地提高淋巴細胞增殖反應(yīng)，誘導B細胞增殖、分化并促進其產(chǎn)生、分泌抗體；IL-6參與IL-4介導的IgE的合成，增強特異性的B細胞自發(fā)地合成IgE，這可能與變態(tài)反應(yīng)或各種自身免疫性疾病及某些腫瘤的發(fā)生有一定關(guān)系。②促進T細胞增殖和細胞毒T細胞分化：在IL-2存在條件下，可促進成熟和未成熟T細胞分化為細胞毒性T淋巴細胞（CTL），促進T細胞增殖和細胞毒T細胞分化，但IL-1、IL-6、IFN-r聯(lián)合作用阻斷腎上腺糖皮質(zhì)激素對T細胞增殖的抑制作用。③誘導肝細胞合成急性期蛋白：IL-6可促成纖維細胞增殖，對肝細胞或貯脂細胞，發(fā)揮絲裂原作用；對肝細胞產(chǎn)生急性期蛋白也有很強的誘導作用。④作為內(nèi)源性致熱原參與炎癥反應(yīng)：IL-6可誘導炎癥反應(yīng)，引起機體發(fā)熱、白細胞增多、血管通透性增高。⑤促進凝血、造血系統(tǒng)具有廣泛效應(yīng)：IL-6能激活造血細胞，促進造血細胞增殖、分化；刺激巨核細胞和多能干細胞及造血干細胞增殖，促進血管內(nèi)皮細胞的生成及凝血效應(yīng)。⑥具有抗瘤效應(yīng)：增強自然殺傷細胞（NK細胞）和增強LAK細胞及CTL的殺瘤活性。活化的單核細胞是血液中IL-6的主要來源，機體發(fā)生炎癥時單核細胞和巨噬細胞是最早產(chǎn)生IL-6的反應(yīng)細胞。一些腫瘤細胞也能產(chǎn)生IL-6，如漿細胞瘤、骨髓瘤、腎癌細胞瘤、Kaposi肉瘤、乳房癌、卵巢癌、胃癌、食管癌等的細胞。可溶性白細胞介素6受體（sIL-6R）可以與IL-6起協(xié)同作用，增強IL-6的的生物效應(yīng)。近年的實驗表明，IL-6及受體(IL-6R)存在于食管磷癌組織不同部位和細胞中，并發(fā)揮著一定生理作用［9］。

IL-6及其受體基因多態(tài)性

研究已經(jīng)證實在IL-6基因5′端非編碼區(qū)及3′端均存在多態(tài)性。IL-6基因具有許多單核苷酸多態(tài)性位點：例如啟動子區(qū)位點572G/C、573G/C、634C/G、174G/C、597G/A等；IL-6基因還有許多5′側(cè)翼區(qū)域及3′側(cè)區(qū)域數(shù)目變異串聯(lián)重復等多態(tài)性。Fishman［10］研究表明在IL-6基因5′端啟動子區(qū)域-174位點存在G/C替換單核苷酸多態(tài)性（SNPs），這種多態(tài)性可被三種限制性內(nèi)切酶SfaNI、 Hsp92IIT和 NIaIII 所識別；而-373—-392位點AnTn處則存在AnTn多態(tài)性，這種多態(tài)性因A、T的數(shù)目不同共有六種構(gòu)形：A₈T₁₂、A₉T₁₁、 A₉T₁₀、A₁₀T₉、A₁₀T₁₀、A₁₀T₁₁。Terry等［11］通過對IL-6基因編碼區(qū)及其上下游序列的研究，發(fā)現(xiàn)其基因多態(tài)性主要為啟動子區(qū)的-597G/A、-572G/C、-174G/A、-373AnTn。研究認為這些多態(tài)性影響體內(nèi)IL-6的多少進而可能與多種疾病發(fā)生有關(guān)。多位學者發(fā)現(xiàn)-174G/C等位基因C攜帶者的血漿中IL-6濃度明顯低于G攜帶者，IL-6濃度受其基因轉(zhuǎn)錄的影響［10］，同時通過轉(zhuǎn)染觀察基因結(jié)構(gòu)的表達發(fā)現(xiàn)，等位基因G的表達明顯高于等位基因C，迄今為止，已發(fā)現(xiàn)IL-6-174及-634C/G位點多態(tài)性與多種相關(guān)疾病如多發(fā)性骨髓瘤、冠心病、心肌梗死、關(guān)節(jié)炎、2-型糖尿病、胰島素抵抗等的易患性和/或臨床表現(xiàn)有關(guān)聯(lián)。Feng等［12］在細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，IL-6基因啟動子區(qū)位點573為CC基因型個體內(nèi)骨密度與IL-6水平及類破骨細胞多核細胞形成相關(guān)。有學者認為，IL-6基因-572C/C多態(tài)性與EH(原發(fā)性高血壓)病有關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)IL-6R基因的第5外顯子C等位基因攜帶者的血清中IL -6R非常高，而在其啟動子區(qū)域的C等位基因攜帶者其血清IL-6R低［13］。有些病毒產(chǎn)生的IL-6能直接與gp130結(jié)合，達到抑制人體自身正常細胞的IL-6與IL-6R結(jié)合的能力，從而促進一些腫瘤細胞的生長。國外關(guān)于IL-6多態(tài)性與疾病關(guān)系的研究較多，不同研究者的結(jié)論不盡相同，可能與所選研究對象的地域性及種族、疾病標準、病例數(shù)等因素有關(guān)。

IL-6及其受體與食管癌的關(guān)系

1.IL-6及其受體在食管癌中的生長轉(zhuǎn)移及表達 近年來發(fā)現(xiàn)，與IL-6有關(guān)的腫瘤往往伴有血清IL-6水平增高及受體表達異常。提示IL-6及其受體的平衡失調(diào)會影響機體整個內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，進而導致免疫功能的紊亂，直至誘導腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。有研究報道［10］，IL-6是骨髓瘤細胞的關(guān)鍵性生長因子， IL-6和IL-6受體的表達失調(diào)是骨髓瘤發(fā)生的主要機理，無論在體內(nèi)或體外，骨髓瘤細胞均有依賴IL-6而自分泌生長；多種腫瘤細胞或細胞系如Ａ549肺癌、Ｔ24膀胱癌及心房粘液瘤細胞，子宮頸癌細胞均能表達IL-6ｍＲＮＡ并分泌IL-6。國內(nèi)有研究結(jié)果顯示［14］：①食管癌患者血清IL-6水平明顯高于正常對照組；②低分化腺癌及鱗狀細胞食管癌患者的血清IL-6水平高于中、高分化腺食管癌患者IL-6水平；③食管癌患者手術(shù)后血清IL-6水平較手術(shù)前明顯下降，具有統(tǒng)計學意義。這說明血清IL-6水平與食管癌的臨床分期、癌細胞分化程度以及治療效果有關(guān)，血清IL-6水平的高低可在食管癌患者手術(shù)前預測其愈后。已證實［15］，IL-6參與了許多疾病的病理過程，亦是許多腫瘤的腫瘤性生長因子，sIL-6Ｒ可以與IL-6起協(xié)同作用，參與食管癌的發(fā)生與發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)［16］，食管癌早期（Ⅰ—Ⅱ）患者組和食管癌晚期（Ⅲ—Ⅳ）患者組血清IL-6、sIL-6R水平均顯著高于正常對照組，晚期患者較早期升高，且隨腫瘤分期增加而增高，術(shù)后轉(zhuǎn)移組IL-6、sIL-6R水平再度升高，手術(shù)后轉(zhuǎn)移組血清IL-6及sIL-6R水平與無轉(zhuǎn)移組相比仍有顯著性差異，轉(zhuǎn)移組患者IL-6及sIL-6R水平持續(xù)異常，此變化與病情的惡性及轉(zhuǎn)移可能有關(guān)。

2.IL-6及其受體在治療和診斷中的應(yīng)用 Kaferina等［9］用生物活性法檢測食管癌患者術(shù)前及術(shù)后血清IL-6的活性，并與正常對照組比較，認為血清IL-6活性隨腫瘤分期的升高而增加。血清IL-6在食管癌患者機體免疫方面具有重要作用，食管癌患者血清IL-6水平在一定程度上反映了食管癌細胞分化程度及侵襲轉(zhuǎn)移能力，因此，可以把它作為食管癌診斷的一個有效的輔助指標。也可以把它作為食管癌免疫療效、術(shù)前評估食管癌患者腫瘤的發(fā)展進程、預后及復發(fā)狀況的一個重要觀察指標。最近的實驗研究表明［16］：食管癌患者血清中IL-6、sIL-6R水平明顯高于正常人組，顯現(xiàn)出高度的表達，提示IL-6及其受體的平衡失調(diào)會影響機體整個內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，進而導致免疫功能的紊亂，直至誘導腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。術(shù)后6個月隨訪轉(zhuǎn)移組IL-6、sIL-6R水平再度升高，手術(shù)后轉(zhuǎn)移組血清IL-6及sIL-6R水平與無轉(zhuǎn)移組相比有顯著性差異，轉(zhuǎn)移組患者IL-6及sIL-6R水平持續(xù)異常，此變化與病情的惡性及轉(zhuǎn)移可能有關(guān)。手術(shù)后無轉(zhuǎn)移組IL-6、sIL-6R持續(xù)低水平，與手術(shù)前比較仍具有顯著性差異，這一結(jié)果說明：食管癌患者血清中IL-6、sIL-6R高表達既可以反映食管癌患者的免疫抑制狀態(tài)和判斷治療效果，也可以作為診斷惡性腫瘤的一項新的生物學標準。進一步研究顯示，自Ⅲ—Ⅳ期， IL-6、sIL-6R水平依次升高，而且與轉(zhuǎn)移程度變化有關(guān)，表明食管癌患者不能抑制巨噬細胞和腫瘤細胞表達IL-6ｍRNA并分泌IL-6。sIL-6R與其它細胞因子的可溶性不同，它非但不是膜受體的拮抗劑，反而是膜受體的激動劑，對IL-6功能起增強作用。因此食管癌患者外周血IL-6、 sIL-6R水平顯著升高，測定及動態(tài)觀察對于判斷食管癌病情進展具有重要臨床價值，同時也為免疫調(diào)節(jié)的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

總之，IL-6能增強免疫細胞和細胞因子的抗腫瘤作用，其通過Fas依賴性途徑介導細胞凋亡，并能抑制腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長，在腫瘤免疫中起著重要的作用。此外，食管癌患者外周血中sIL -6R表達水平也有改變，這種改變在食管癌各期之間有所不同。因此，研究食管癌患者體內(nèi)IL -6表達水平的變化和sIL-6R在腫瘤免疫中的作用，對臨床工作具有指導意義。

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