骨關節炎致病因素和發病機制研究進展

【關鍵詞】 骨關節炎；致病因素；發病機制

文章編號：1003-1383(2007)02-0211-03中圖分類號：R 684.3文獻標識碼：A

骨關節炎(Osteoarthritis，OA)是一種退行性關節疾病，又稱增生性關節炎、退行性關節炎或骨關節病，是一種中老年人群中的常見病，根據流行病學調查，55—64歲的人群發病率達40% 。隨著老齡化人口的增加，OA發病率也呈現逐年上升趨勢。目前OA確切病因及發病機制不完全清楚。以致臨床缺乏有效的治療手段，因此弄清OA的病因和病機，如何采取有效防治措施便成為醫務工作者面臨的課題之一。近年來，隨著科技的迅猛發展，OA的研究也逐步深入。現將OA的病因和發病機制綜述如下。

年齡性別及體重指數與骨關節炎的關系

老化的關節軟骨改變了軟骨細胞功能和軟骨性質，而且對細胞因子和生長因子有不同的應答反應。年齡在不同職業群體之間可反應出某種危險因素暴露的持續時間或潛伏時間，大樣本群體調查和實驗數據證實，OA與年齡有明顯的關聯［1］。余衛等調查顯示北京市區老年女性膝關節患病率較高，且高于美國同齡婦女的OA患病率［2］。劉向前等調查研究顯示膝關節OA多發于女性肥胖患者，并以膝部疼痛為主要臨床特點［3］。這種趨勢可能是因為一些生物因素隨著年齡增加而改變的結果，包括軟骨細胞對促進修復的生長因子反應性降低，韌帶松弛、關節不穩、肌力減弱等。現代分子生物學表明，隨著年齡的增加，細胞的增殖能力減退，甚至完全停滯，使功能細胞難以更新，臟器萎縮，功能減退。現認為人類細胞內染色體上的端區長度縮短是引起人類細胞復制能力降低并造成衰老的重要原因。隨著年齡的增長，關節軟骨常發生退行性變，含水量和親水性粘多糖減少，軟骨減少。有時關節軟骨可完全退化，活動時由于關節兩端骨面直接接觸而引起劇痛。肥胖作為一種病因目前還有很大爭論，在大組的骨關節炎病例分析研究中，肥胖病人占了很大比例，特別在負重關節上出現明顯高的發生率，而在非負重關節則較少出現退行性變。歐洲一項流行病學調查研究發現體重指數（BMI）與膝關節OA首發癥狀的出現呈正相關趨勢；BMI在20—30之間（超重）的人群，膝OA首發癥狀出現年齡比總體人群提早約4.5年；BMI超過30（肥胖）的人群膝關節OA首發癥狀出現的年齡比總體人群提早約9.3年。有趣的是，在肥胖患者中不僅負重關節的發病率高，非負重關節如胸鎖關節和遠端指間關節的發病率也比正常體重人群高。動物實驗也顯示，喂給飽和脂肪酸食物的小鼠OA發生率和嚴重性都比對照組高，說明肥胖與該病之間存在一定聯系［4］。肥胖和機械因子對手指骨關節炎和對稱性遠指間關節炎有明確的影響，此種影響進一步證實肥胖可通過全身各系統的影響而導致骨關節炎的發生［5］。在患有單側膝關節OA的人中，2年里BMI最高三分值的人發生膝關節OA占46%，相比之下，BMI最低三分值的人發生膝關節OA只占10%［6］。體重指數不僅為膝關節OA和髖關節OA的重要危險因素，而且體重指數還是預測OA發生的有效指標［7］。膝關節骨性關節炎的病史研究表明肥胖可增加影像學骨性關節炎的風險。肥胖可能通過兩種機制促進骨性關節炎的發生，首先是肥胖者增加了承重關節的負荷，進而促使軟骨破壞的發生；其次是肥胖有可能通過代謝過程的中間產物誘發骨性關節炎的發生。但也有很多作者認為，肥胖本身并不是疾病發生因素，也沒有發現肥胖與骨關節炎之間的相互關系。從羅輯上講，超標準體重，可增加跨越負荷關節的應力，但另一方面，肥胖可限制日常的關節活動，減少了主動關節運動，因此也減少了退行性骨關節炎的發生機會。此外，肥胖與關節退行性變化之間相互關系還可能進一步被各種內分泌和代謝因素參與而復雜化，因此，肥胖可能是OA致病危險因素或者是加速OA進程的原因，這還需作一步的研究。

體力活動及累積勞損對骨關節的作用

體力活動通過有害的負荷形式或由其引起的損傷有利于關節OA的發生。職業活動作用對男性了解多于女性，部分原因由于過去研究評價只注重有償勞動，不包括家務和孕產(childreaing)活動，而大多數女性不參加室外活動。重體力勞動與輕體力勞動和OA發生有明顯關系。同時提示適度的運動可改善軀體關節功能［8］。目前研究骨性關節炎與非職業性體力活動的關系主要在三個方面評價兩者的作用：根據優秀運動員群體關節OA的流行情況；賽跑與關節OA發生之間的關系；以及混合性體力活動與關節OA發生之間的關系。Kujala UM［9］等在一項男性優秀運動員的研究中，發現足球運動員脛股關節OA發生率最高（26%），而舉重運動員髕股關節OA發生率最高（28%）。Spector TD等［10］研究發現從前優秀的女性運動員（賽跑運動員67名和乒乓球運動員14名）與同齡對照女性相比，發生脛股和髕股關節OA的危險性增加3倍，且隨身高和體重而變化。這種變化可能是運動時由于骨血液動力學的改變，在骨髓腔容積不變的前提下增加內容物引起壓力增高，就表現為骨內壓力增高，骨內壓力增高并持續存在，一方面可使軟骨下骨發生骨壞死，壞死的骨小梁在吸收重建過程中使軟骨下骨硬化梯度增加，吸收震蕩能力下降，使軟骨受力不均，局部壓力變大，進而導致或加重軟骨的損傷。另一方面可能影響到關節滑液，使滑液pH值下降，成分改變，干擾并破壞軟骨細胞的正常代謝，導致細胞變性壞死，膠原纖維解聚，蛋白多糖分解，軟骨下骨破壞、修復，最終產生骨性關節炎。多項橫向研究表明，在膝關節損傷和膝關節OA之間有一定的關系，而且發現膝關節損傷與單側或雙側膝關節OA都有關系，但與單側膝關節OA更為密切。累積性勞損或損傷是加重老年人骨關節炎的危險因素，同時是骨關節炎急性疼痛的誘發因素之一［11］。研究發現繼發于膝關節損傷的膝關節OA在青年成人是非常多見的，而且提示肌肉骨骼系統性失調可能與關節損傷、肥胖和老化等相關危險因素有關，同時肌肉骨骼系統失調可加重關節負重和加速膝關節OA的進展［12］。生物力學平衡改變導致關節應力變化引起負荷傳遞紊亂可能致關節軟骨損傷、退變，引起軟骨細胞代謝紊亂［13］。當負荷傳遞紊亂時，軟骨基質的正常拱形結構將遭到破壞，軟骨細胞失去保護作用而受損。此時當關節軟骨負荷增加時，一方面使關節內壓力增加，影響滑膜分泌滑液，使軟骨從關節液中獲取的營養減少；另一方面軟骨組織內的水分外溢，因而使軟骨細胞處于缺乏營養和水分的環境中，造成軟骨細胞固縮、碎裂和壞死。由此產生各種蛋白酶等局部因子，分解軟骨基質中的膠原和蛋白多糖，使軟骨基質喪失，更進一步加劇軟骨細胞的破壞產生惡性循環，而最后形成肉眼可見的軟骨破壞與缺損。

骨礦密度及遺傳免疫對骨關節的影響

大量流行病研究時，至今只在四肢和軀干部位檢查骨礦密度(BMD)，很少在關節特有的軟骨下部位進行。在荷蘭鹿特丹(Rotterdam)人群的縱向研究中，膝關節或髖關節OA的股骨頸BMD為3%—8%，高于沒患膝關節或髖關節OA的股骨頸BMD，這種差別統計學上僅對女性有意義。反復進行BMD測試，2年后顯示骨量減少速度在患膝關節或髖關節OA的人較大。理論上講，BMD減低可能是由于細胞因子介導的結果［14］。細胞因子在骨關節炎的發生發展過程中起著調控作用。資料證實在OA患者的關節液中IL-1、TNF及NO等細胞因子的水平明顯升高。1985年Wood等首先報道了在骨性關節炎患者的關節滑液中檢測到了高水平的IL-1，免疫組化證實正常情況下，只有少數位于軟骨表層的軟骨細胞呈現分泌的陽性反應，而OA患者軟骨組織的中上層細胞及基質都顯示出IL-1的強陽性反應。IL-1可以誘導NF-kappB家族成員bcl-3基因抑制因子的表達，從而抑制bcl-3的表達，促進軟骨細胞的死亡。此外IL-1可以促進軟骨細胞和滑膜細胞合成基質金屬蛋白酶（MMPs）和PGE，并且能抑制透明軟骨特異性Ⅱ、Ⅸ膠原和蛋白多糖的合成，IL-1與 TNF有協同作用［15，16］。TNF可促進PGE的產生，而且可誘導軟骨細胞產生過氧化反應，與IL-1共同促進軟骨的吸收，從而介導了骨關節炎的軟骨破壞。NO是關節軟骨退變的重要炎性介質，其能通過減少Ⅱ型膠原a1鏈mRNA的表達而抑制Ⅱ型膠原的合成，并且激活MMPs，促進膠原降解和PGE升高［17，18］。Stecher是最早提出提出證據支持遺傳學影響手關節OA的人，他研究發現手關節OA病人的姐妹和患手關節OA人一樣，Heberden結節為普通人的3倍，大量的調查研究集中于全身性關節OA和手關節OA，這可能因為從遺傳學上看，尚未形成的全身性關節OA是一種異種基因狀態（heterogeneous condition）。Spector等［19］研究發現手關節和膝關節OA特有表現的相互關系：單全子雙胞胎（monozygotic twins）高于雙全子雙胞胎(dizygotic twins)，且按年齡和體重校正之后認為手關節和膝關節OA由遺傳因素引起的差異在39%和65%之間。目前研究最多的基因COLA2可能是骨關節炎等位遺傳基因之一，骨性關節炎時，滑膜內中性粒細胞、巨噬細胞可釋放出大量的超氧陰離子自由基和過氧化氫自由基［20］。自由基作用于軟骨細胞后，引起細胞膜脂過氧化，使丙二醛產生增多，丙二醛可與DNA發生交聯，自由基也可以直接攻擊軟骨細胞DNA及DNA合成所需的酶，使DNA鏈斷裂、堿基損傷而影響到DNA中COLA2基因的合成。在過去幾年里進行了許多研究，包括雙胞胎和同胞配對的分離分析研究。但是，這方面缺乏大樣本資料數據，因此骨關節炎的遺傳因素和遺傳基因的研究還需要進行大量的臨床調查和試驗。在OA的研究中曾被認為是單純機械因素所致的病人中，在機械因素去除后，OA的進程并未停止。于是有學者根據病人關節反復腫脹，滑膜炎表現等癥狀推測OA的發生可能與免疫因素有關，認為關節軟骨的自身免疫反應下降。實驗證明，OA患者關節液中IgA、IgM和IgC的含量下降且有補體C3沉著，因而降低了對炎癥的反應能力，且關節易于感染，形成難以愈合的滑膜炎。但也有學者認為是自身免疫反應增強的結果，一旦軟骨受到某種損傷，軟骨成分便可被暴露出來，引起抗自體軟骨成分的自身免疫反應。產生的抗膠原抗體可抑制軟骨細胞的DNA、硫酸多糖和膠原的合成，加重軟骨損傷，形成惡性循環［21］。近年來的研究表明OA的滑膜中常有炎性細胞浸潤，T淋巴細胞在浸潤中的作用逐漸被認識［22］。T淋巴細胞可以激活CD₆₉、CD₂₅、CD₃₈、CD₄₃、CD₄₅和組織相容性白細胞抗原(HLA)classⅡ，進而產生抗原抗體反應，促進軟骨細胞的破壞［23］。骨關節炎是一種復雜的關節疾病 。經過多年的調查和研究目前已積累了不少寶貴的經驗和資料數據，可能與上述因素有關，其發生可能是一種因素或多種因素聯合作用的結果，也就是說OA的發生發展過程有多種因素的參與和介導。以上各種因素都有其合理的成分，也有相應的實驗證明和臨床證據，但單一任何一種因素都不能充分說明OA的發生機制。目前比較認可的和普遍能接受的觀點是骨關節炎是機械性和生物性因素相互作用，使關節軟骨細胞、細胞外基質和軟骨下骨合成與降解的正常進行失去平衡的結果；骨關節的退行性病損是正常的關節軟骨基質承受了異常應力，或者異常的關節軟骨或軟骨下骨承受正常的應力，或者是異常的關節軟骨承受了異常應力，最后導致骨關節炎的發生。但各因素作用方式、發生機理都尚未清楚。目前應進一步弄清骨關節炎的致病相關因素，了解骨關節炎在各地區的發病特點，盡量明確其發生機制和作用機理，使骨關節炎的預防和治療更具有針對性，為骨關節炎的治療和預防提供一種更為理想的方案和策略。隨著科技水平的提高和人們認識的不斷深入，相信在不遠的將來，人類一定能發現OA的確切病因和發生機制。

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