藥品生產的偏差分析

摘要目的：對藥品生產中的偏差分析進行初步的探討。方法：介紹偏差的相關概念，結合GMP的原則和質量保證的要求，闡述偏差分析在藥品生產中的重要意義，提出具體的實施方法。結果與結論：在藥品生產中，偏差分析是質量保證體系不可或缺的組成部分。

關鍵詞偏差GMP藥品生產

中圖分類號：R951文獻標識碼：A文章編號：1006-1533(2007)08-0366-03

藥品生產由于工藝流程的漂移、設備和設施的劣化、物料生產的變更、人員操作的不規范等原因，會產生各種偏差。偏差出現后，如何進行科學、有效、及時的調查，進而決定放行與否，如何分析其原因并提出糾偏措施，關系到最終產品的質量以及質量保證體系的優化。

1偏差的概念

根據ICH的定義，偏差是指對批準指令（生產工藝規程、崗位操作法和標準操作規程等）或規定標準的任何偏離。根據偏差對藥品質量影響程度的大小，可將偏差分為微小偏差、一般偏差和嚴重偏差。根據偏離范圍的不同，可將偏差分為OOS（out of specification）、OOT（out of trend）等類別：OOS是指在檢驗過程中出現的任何偏離標準（包括國家標準、地方標準和企業內部標準）的結果；OOT是指通過追溯生產過程中的記錄和數據，得出某一參數的系統趨勢，從而制訂出此項參數的正常波動范圍，如果超出此范圍但在標準以內即為OOT結果。

藥品生產過程具有系統復雜性的特征，一個品種在投入生產之前要經過相當長時間的工藝研究和驗證過程。例如凍干粉針劑的凍干工藝，無論是新產品的投產、新工藝的使用，還是更新設備或更改工藝參數，均要經過小試、中試、試生產等幾個階段后才能篩選出最佳的凍干工藝過程。在藥品正式投產之前要對環境、設備、工藝過程等做充分的驗證，生產過程中要加強監控，必要時進行再驗證和回顧性驗證，才能避免生產偏差的產生，充分保證藥品的質量。由于藥品生產技術要求高，又是人員、物料、工藝、環境、設備等諸多要素共同整合的復雜過程，任何一個要素發生問題都會影響最終產品的質量，因此在藥品生產中對偏差處理不當，會產生不良后果甚至嚴重后果，必須予以高度重視。

2偏差分析的意義

2.1偏差分析是基于風險的內部監控

統計表明，無論工序條件控制多么嚴格，生產環境多么理想，都無法加工出兩個完全相同的產品，它們的特征值總是存在著差異，即質量波動。質量波動可分為偶然性波動和系統性波動兩類。偶然性波動由大量的、微小的不可控因素的作用引起，如物料成分的微小差異、設備的固有振動和正常磨損、工人操作的細微變化等。可以看出，OOT是偶然性質量波動累積的結果；系統性波動也稱為異常波動，是由比較顯著的因素引起，如物料規格不符、設備故障和嚴重磨損、未按規定進行清潔、操作工人違反標準操作規程等，系統性波動在未查明原因采取糾正措施前始終具有系統性，會導致生產過程的失控，對藥品質量的影響十分顯著，甚至是破壞性的。

任何一種產品的質量都是產品質量形成全過程管理的結果，藥品也不例外。藥品狹義質量形成過程可概括為藥品設計、工藝開發、物料采購、生產環境設置、儀器和設備配置、生產工序控制、檢驗測試等環節。藥品的最終質量取決于每個環節質量職能的落實和各環節之間的協調，任何一個環節出現的偏差都可能對質量系統構成風險。藥品生產偏差是質量波動超出可接受范圍的結果，研究偏差產生原因和各種偏差之間累積、共振等效應，進行分析并采取措施，是避免產生質量風險的最重要的手段。藥品生產過程內部監控的任務，就是要把質量特征值控制在正常的波動范圍內，使生產過程產生的偏差處于受控狀態，從而降低藥品質量風險產生的可能性。

2.2偏差分析是質量體系效率的具體體現

藥品生產質量體系由多個環節、多個系統共同銜接和支撐，最終產品質量是體系各環節、各系統銜接和支撐總體效率的體現。藥品生產過程存在著很多使產品質量發生變異的變異源，這些變異源隱匿于藥品生產的各環節中。由于每次變異的發生是隨機的，完全消滅變異是不可能的，而發現和減少變異是進行質量管理的任務。偏差是質量體系發生變異的外在表現。隨著生產時間的累積，生產過程對標準規程的漂移不可避免，質量發生變異的概率不斷上升，必須及時對系統變異進行研判與干預。偏差調查為分析變異的產生和防止變異的擴大提供了必要的條件。偏差分析需要實驗室檢驗技術、批檢驗記錄、留樣、批生產記錄、中控指標的合理設定、生產環境的有效監測、設備清潔記錄、物料控制等多個技術環節的共同支持，因此偏差分析的及時性、準確性集中體現了一個藥品生產企業質量保證體系的整體水平和工作效率。只有對藥品質量形成的全過程進行高效的監測，才能開展有效的偏差分析，這也是偏差分析的難點所在。

2.3偏差分析是cGMP管理的重要組成

雖然我國現行的GMP中沒有涉及到偏差分析，但發達國家和地區的GMP都把偏差分析作為GMP管理的一個重要內容。原因在于，偏差出現在藥品生產過程中，偏差的處理過程體現了企業對生產過程的控制程度。GMP與傳統質量管理思想的不同之處，顯著地體現在生產過程控制方面，這也是GMP管理體系的科學和優勢所在。傳統質量管理的思維方式是“避免不合格品出廠”，隨之導致質量管理的重點是把好最后一道“檢驗關”，而GMP體系倡導“不生產不合格品”，對藥品生產強調從原輔料入庫到成品銷售的全過程控制。尤其是GMP發展到今天，越來越強調要實施動態的GMP，這就要求對整個生產過程實行更嚴格的全程、動態監控，對于生產工藝復雜、質量風險大的藥品，如無菌制劑的生產，要求就更高。例如在無菌制劑的生產過程中，需要對物料微生物、潔凈室塵埃粒子數、滅菌溫度和時間、密封完整性等大量中控參數進行實時監控和記錄，才能保證藥品的生產過程處于良好的狀態下。對偏差的分析和處理是對生產過程各項參數進行控制的過程，貫徹了cGMP實時過程控制的理念。

2.4偏差分析是持續改進的動力

持續改進是企業利用自身原有的質量方針和質量目標，通過審核結果，數據分析，采取糾正和預防措施以及自檢，持續改進質量管理體系的有效性。持續改進是增強滿足質量要求能力的循環活動，改進的重點是改善產品的特殊性和提高質量管理體系的有效性。雖然我國現行版GMP沒有涉及到持續改進，但持續改進是企業質量管理體系運作水平提升的動力，也是企業質量管理體系生命源泉之所在。發達國家的GMP和其他質量管理標準如ISO系列等都把持續改進放在非常重要的位置上，要求企業的質量管理體系必須具有持續改進的能力，能夠及時發現產品質量問題，不斷予以解決。

偏差分析通過發現質量體系的不正常變異和波動，尋求原因并最終采取糾偏措施，為藥品生產企業引入了自我完善和持續改進的機制。偏差分析通過審核批生產記錄、批檢驗記錄等文件，研究發生偏差的原因，隨之展開實驗室調查、生產過程調查和相關批次的質量追溯，進行偏差性質分析和對質量造成影響的評估并決定放行與否，同時采取調整和改進措施，必要時進行驗證活動，探索更優化的生產流程和工藝條件，如此周而復始。每一次偏差分析意味著一次改進工作的開始，藥品生產企業的質量保證水平通過如此循環的持續改進，不斷得到提高。

3偏差分析的實施

偏差分析實施的過程可以概括為如下的流程：偏差確認；偏差評估(實驗室調查)；全范圍偏差調查；總結調查結果（糾偏措施+決定產品放行與否等）。

3.1偏差確認

所謂的偏差確認，就是指根據事先規定的標準程序，對偏差有效性進行確認的過程。例如，在微生物檢驗中，應該把“局外檢驗結果”從偏差中剔除。“局外檢驗結果”的含義：通過統計學分析，此超出其它數據范圍之外的檢驗結果是由不明確原因導致的個別結果，可作為被拋棄的結果。但要注意的是，“局外檢驗結果”不適用于化學檢驗結果的數據分析。如果偏差是有效的，由于處理程序、對藥品質量和放行審批的影響程度不同，應確認偏差的種類，比如偏差是OOS還是OOT等。偏差一經確認，檢驗員或操作工人應立即記錄結果并報告QC負責人。檢驗過程中的樣品溶液應予以保存以備調查。檢驗員及QC負責人應盡快準備實驗室內部調查。

3.2偏差評估(實驗室調查)

偏差經過確認后進入調查階段，調查必須是完全的、及時的，不帶有任何偏見，記錄是完整和規范的。QC負責人接到報告之后，通知QA并向QA申請一個帶有文件號和日期的OOS/OOT表格，然后QC負責人和檢驗員一起開始進行實驗室調查并填寫記錄。在調查的最初階段首先要評估實驗室數據的準確性，分析是否出現實驗室錯誤或儀器故障。調查應按表1進行。表1偏差評估的實驗室調查

調查項目調查內容調查結論記錄的數據記錄的形成過程是否正確樣品的標簽和標識核對樣品的標簽和標識是否有錯誤樣品的制備檢查樣品的制備過程是否正確檢驗方法和儀器參數通過比照以前的使用情況，對檢驗方法和儀器參數進行確認是否正確使用文件、色譜圖、光譜圖、數據和計算過程檢查所使用文件的正確性，復查色譜圖、光譜圖、數據和計算過程是否有問題接受標準核查所有系統的適用性標準是否符合玻璃儀器核查玻璃儀器的使用情況是否合適試劑、培養基、稀釋劑、化學藥品及標準品和對照品復查在分析時使用的試劑、培養基、稀釋劑、化學藥品及標準品和對照品是否合適儀器和實驗室系統檢查使用的儀器和實驗室系統運行狀態，檢查校準和再校準日期及儀器維修記錄是否良好、完備分析人員檢查分析人員的培訓記錄是否具備、完整

如果調查表明偏差是由實驗室錯誤造成的，如實驗記錄的數據、樣品的標簽和標識、樣品的制備、檢驗方法和儀器等發生異常或原始樣品的完整性問題等，判定該實驗是無效的，所有在實驗階段得到的檢驗結果是無效的。

關于再檢驗，如果表1中的項目審核全部符合標準，仍然懷疑實驗室錯誤，需要在調查階段進行針對原始樣品的調查性測試。對于僅為調查目的而進行的原始樣品的再檢驗或再分析是被允許的，而出于“檢驗至合格”目的的針對同一樣品的再檢驗是被禁止的，也是背離偏差分析和cGMP的。如果再檢驗的結果與原檢驗結果相同，則再檢驗結果和原檢驗結果均作為最終的報告結果，樣品檢測結果判定為不合格。如果再檢驗的結果符合標準，應對其歷史進行回顧，樣品是否判定為合格依賴于質量評估的結果，再檢驗結果和原檢驗結果均作為最終的報告結果記錄在OOS/OOT表格中。如果第二個檢驗員或使用對照樣品進行同時分析時找出了原檢驗的實驗室錯誤，則只將再檢驗的結果作為最終的報告結果。

對于重新取樣的審批應持謹慎的態度：一般只有在樣品被認為不具有代表性、樣品在分析實驗中已經用完或有其它合理的原因時才可批準重新取樣。無論是再檢驗還是重新取樣，都要經QA部門批準。

如果調查未發現造成偏差的原因，將此結果通知QA，同時將結果記錄在實驗室記錄和OOS/OOT報告中，并在需要時保留在批或工藝記錄中。

3.3全范圍偏差調查

實驗室調查未發現偏差原因，由QA組織實驗室以外的全范圍調查。應根據樣品的種類、用途、所涉及的范圍來確定所調查范圍和參與調查的部門，如質量保證、工程及生產部門等。調查應正式、獨立地檢查所涉及的每個過程和環節，直至得出結論。在調查過程中，要考慮問題的涉及范圍，如是否涉及相同或不同產品的前幾批或后幾批，同時，依據偏差的性質，可能需要將產品停止放行或進行額外的穩定性試驗等。調查全部完成后，所有文件應由QA存檔。

3.4偏差調查結果處理

調查結束后，針對偏差產生原因，相關部門經過研究確定糾偏措施，由QA對這些措施進行審核批準。如果通過偏差調查發現中控參數、質量標準或分析方法等不適用，支持系統、設備等清潔或維護周期不合理，需要對企業的文件系統進行相應的修改，必要時應進行再驗證或回顧性驗證。如果是原料的質量問題，則應通知問題原料的供應商。

關于放行，OOS結果出現時，要對最初檢驗結果、再檢驗結果、重新取樣結果、偏差調查報告進行綜合評估，確定批產品質量，才能做出放行決定。即使因OOS結果判定了不合格批，仍必須進行調查以確定該結果是否影響到同種產品其它批號或其它產品。而OOT結果并不影響藥品的放行審批。

偏差處理還包含一類特殊的情況，就是對批準指令（生產工藝規程、崗位操作法和標準操作規程等）的偏離。GMP要求藥品生產企業建立一個合理、規范、完整的文件系統，目的是使藥品生產質量管理的各個環節有章可循，因此對批準指令的偏離必須得到充分的重視，及時通過培訓等方式得到糾正。

(收稿日期：2007-06-05)