血管緊張素轉換酶抑制劑臨床應用不良反應注意事項

血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)是一類通過抑制循環系統和組織局部的血管緊張素轉換酶(ACE)而發揮一系列重要功能的藥物。該類藥物早期被應用于高血壓的治療，后由于逐漸認識到其對心、腦、腎等重要臟器的保護作用，故近年來對其的研究和開發力度明顯加大。

ACEI的臨床應用綜述如下：①治療高血壓：ACEI具有醛固酮拮抗劑、R-受體阻滯劑、利尿劑、鈣離子拮抗劑及血管擴張劑所不能完全代替的降壓作用，其作用機制是抑制血管緊張素I 轉化酶(催化無活性的AngI轉化為有活性的AngⅡ)。與其他類型的藥物相比，ACEI對中樞神經系統和植物神經系統均無影響，對內分泌系統亦無不良作用(如血糖、血脂與性激素調節)，并且具有多器官保護作用，特別適合于危重病人的降壓治療。②抗動脈粥樣硬化：日本學者利用冠狀動脈阻塞-再灌注的方法構造兔心肌梗死模型，飼以高膽固醇飼料或普通飼料10周后觀察到，膽固醇組的梗死面積較正常對照組顯著增加(P<0.05)。若在給予高脂飼料的同時給予依那普利(Enalapril)3mg/(kg·日)則可有效抑制其梗死面積的增長。③治療充血性心力衰竭：CHF是心臟功能代償失調的綜合征。ACE治療CHF的根本機制在于直接降低心臟負荷，改善血液循環，降低心肌耗氧量，并抑制神經內分泌激素和AngI介導的進行性左心室肥大和擴張，預防醛固酮分泌過多引起的水鈉潴留，從而使心衰癥狀減輕，運動耐受量增加，預期壽命延長。因此ACEI被看作是治療心力衰竭的基礎藥物，同時也是研究治療CHF的重大突破。SOLVD、AIRE、、V-HFTII、Hy-C和CONSENSUS等重要臨床試驗均表明使用ACEI的實驗組病人其病死率和住院率均明顯要低于對照組，是目前治療CHF的一線藥物。④治療糖尿病和糖尿病腎病：糖尿病和糖尿病腎病：ACEI具有降低血糖，增加糖耐受量的作用，現已證實，ACEI 能夠改善腎內血流動力學，抑制有害因子的產生，改善濾過膜通透性，減少蛋白尿排出等而對糖尿病腎病患者有益，即使在血壓正常的情況下也可產生腎臟保護作用，保護的機制在于ACEI能夠抑制AngII功能，擴張出球動脈，降低球內壓，既不影響葡萄糖耐量，也不會掩蓋低血糖癥狀。雷米普利、培多普利、賴諾普利、卡托普利等對糖尿病腎病變的治療均有較好療效。糖尿病患者服用雷米普利，使血壓明顯下降，同時不影響血糖水平。非胰島素依賴性糖尿病患者，口服雷米普利每天10mg，可明顯增加葡萄糖的吸收、代謝清除率及對胰島素的敏感性。

不良反應及注意事項

（1）一般不良反應:常見皮疹、瘙癢、眩暈、頭痛、惡心、疲勞、倦怠、腹瀉、肌痙攣、嗜酸細胞增多以及肝功能異常等。

（2）干咳：特點是持續性和停藥反彈性，導致干咳發生的確切機理目前仍不是很清楚，可能與ACEI類藥物激活喉部的緩激肽通道、前列腺素的合成有關。輕度干咳無須停藥，但咳嗽持久者則應及時調整為其他降壓藥，有研究表明如病人發生干咳也可換用咪達普利或福辛普利，亦可明顯改善干咳頻率和程度。ACEI引起干咳的發生率不盡相同，不同的臨床試驗資料對其咳嗽發生率的報道也有較大差異。干咳的發生率低的為0.3%~2%，高的可達15%~35%。其干咳發生率也與劑量、療程以及原患疾病密切相關。

（3）高血鉀癥：ACEI可抑制醛固酮釋放從而導致血鉀升高。故腎功能低下且使用保鉀利尿藥患者，服用補鉀藥患者及糖尿病患者易發生高血鉀癥。停用后，高血鉀癥可逐漸恢復。故使用ACEI時應注意與補鉀和保鉀類藥物的合理使用，同時定期復查血清鉀。

（4）腎功能損傷和鋰中毒：ACEI具有增加腎血流量、鈉排出量、腎小球濾過率及肌酐清除率的作用，改善衰竭的腎臟功能，治療慢性腎炎、糖尿病、流行性出血熱等所致的腎功能不全有良好效果。但由于ACEI能降低腎小球出球小動脈的張力，導致腎小球濾過率減少而引起腎功能損傷，特別是腎動脈狹窄患者，故ACEI 絕對禁用于雙側腎動脈狹窄，單側腎動脈狹窄者慎用。長期應用卡托普利可引起腎病綜合征(多發生于持續用藥的9個月之內)及急性腎功能衰竭。另外，由于ACEI對腎素-血管緊張素-醛固酮系統的干擾，可抑制醛固酮分泌，引起丟鈉失水，血漿體積減少，腎小球濾過率降低，如在用藥期間合用鋰鹽制劑，則鋰離子與鈉離子會在腎小管近端競爭性重吸收，導致鋰潴留引起鋰中毒。因此，對躁狂病患者(尤以腎功能不全或失水時)在使用ACEI前應注意減少鋰劑的用量。

（5）低血壓或體位性低血壓：此類不良反應常出現于用藥的最初24小時，多發生于壓力感受器減退的老年患者、合用利尿劑或有低鈉血癥的患者以及具有內源性高腎素活性的患者。他們應用ACEI后因血壓大幅下降可產生首劑低血壓(first-dose hypotension)，部分患者表現為直立性低血壓。初始劑量越大發生率越高，故開始宜用小劑量，可使用藥不良反應的發生率降低，或在應用ACEI前停用利尿劑也可避免發生此類不良反應。

（6）中性粒細胞減少：多在1~3 個月后發生，一般均在停藥后2~4 周內恢復正常，其機理可能與骨髓受抑制，引發過敏反應以及低血壓狀態導致骨髓供血減少有關。

（7）巰基類ACEI的不良反應：①味覺障礙：發生率約2%~10%，多發生于用量較大或腎功能不全者。0.1%~3%的患者服用大劑量卡托普利，0.5%的患者服用大劑量依那普利時出現味覺障礙，表現為味覺改變或喪失，嚴重者可致食欲缺乏，體重急劇下降。輕度障礙一般繼續用藥2~4 周后可自行消失，或停藥后可自行恢復，較嚴重者須服用硒蛋氨酸類藥物進行治療。②蛋白尿：卡托普利結構中的巰基可能與引起蛋白尿有關，同時伴有水腫及其它癥狀，因依那普利不含巰基而未見其有此類反應的報道。③其他：服含巰基結構的卡托普利可引起皮疹、急性痛風和紅斑性結節等，發生率一般為4%~7%。但也有報道稱結構中不含巰基的依那普利和賴那普利可引起嚴重舍恩萊因-亨諾赫紫癜(SHP) 。SHP是一種脈管炎綜合征，累及皮膚、胃腸及腎，并伴有皮膚紫癜、皮疹等。一般大劑量口服卡托普利可出現粒細胞減少，也有在常規劑量出現該反應的報道。

（8）致崎作用：孕婦在妊娠期服用ACEI能致畸。在妊娠4~6個月和7~9個月期間使用ACEI可能對胎兒有損害甚至引起死亡。致畸作用包括腎損傷和面部顱骨畸形，是為ACEI胎病。

另外主觀因素常見的有誤服過量、擅自增加用量、處方不合理等因素，在臨床治療中，應極力避免主觀原因所致的ACEI不良反應。