核因子κＢ與惡性腫瘤的相關性研究

摘 要:核轉錄因子κB (nuclear factor kappaB， NF-κB)是一種調控許多與細胞存活、凋亡相關基因的重要轉錄因子。近年來研究發現，NF-κB不適當的激活和表達與多種腫瘤的發生、發展及腫瘤細胞的耐藥性密切相關。就此作一簡要綜述。

關鍵詞：核因子κB；腫瘤；uPA；MMP;VEGF

中圖分類號：R730.231文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2007）11-030-04

1 NF-κB概述

核因子κB (nuclear factor kappa B， NF-κB)是1986年由Sen和Baltimore首先從成熟B淋巴細胞中抽提出的，能夠與B細胞免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強子κB序列(GGGACTTTCC)特異結合的核蛋白因子，是近年發現的最重要的轉錄因子之一。最初發現的NF-κB是由p50和p65兩個亞單位組成的異二聚體。進一步的研究發現這是一個NF-κB家族，并且有多個成員，與Rel家族有較強的同源性，所以又將二者合稱為Rel/NF-κB家族。靜息狀態時，NF-κB通常與其抑制物IκB ( inhibitory protein of NF-κB)直接結合形成無活性的三聚體存在于胞漿中，當細胞受到外界的刺激時，NF-κB與IκB解離，胞漿中游離的NF-κB迅速移位到核內，與有關基因啟動子和增強子κB序列特異結合，參與基因的轉錄，生成相應mRNA^[1]。近年的研究表明，NF-κB與多種腫瘤的發生、發展、轉移以及抗凋亡等密切相關，為腫瘤治療提供了新的思路。

2 NF-κB與腫瘤

2.1 NF-κB與腫瘤的發生

近來的研究發現，NF-κB和一些腫瘤的關系密切，在腫瘤的發生、發展過程中起著重要的作用。在許多惡性腫瘤細胞中檢測到NF-κB的持續活化和過量表達，同時伴有IκB的抑制，而在相應的正常組織中卻沒有發現此改變。v-Rel癌基因是第一個被發現在體內和體外實驗中能引起細胞惡性轉化的Rel/NF-κB家族成員^[2]。許多病毒癌蛋白、細胞的癌蛋白都可以激活NF-κB。如HTLV-I編碼的Tax蛋白、EB病毒編碼的蛋白(LMP 1)、Ras、Raf等都可以激活NF-κB。更重要的是，許多癌蛋白誘導的細胞的惡性轉化需要激活NF-κB。在許多腫瘤細胞系中，NF-κB的活化多與癌基因的高表達偶聯，如Ras、c-myc等。許多腫瘤都有原癌基因Ras的突變，NF-κB正是其下游關鍵的轉化中介因子。目前一般認為，NF-κB的促腫瘤作用主要與其抗凋亡作用有關，當它被激活后可能通過以下機制抑制細胞凋亡：①調控細胞因子的基因表達，間接抑制自身及其它細胞凋亡；②激活抗凋亡基因如bcl-2從而抑制凋亡；③調控C-凋亡抑制蛋自(C-1AP)等的表達^[3]。Bharti^[4]等認為，NF-κB促進腫瘤發生最明顯的機制是NF-κB可以誘導抗調亡基因的表達如bcl-xl、xiap、IEX-IL、cIAP、xIAP、COX-2、TRAF1、 TRAF2等，抑制細胞凋亡、促進細胞增殖，從而促進腫瘤的發生。

2.2 NF-κB與腫瘤細胞抗凋亡及化療耐藥

NF-κB活化在抵抗細胞凋亡過程中起著重要作用，大量研究表明，NF-κB具有抗凋亡作用，其機制可能是通過上調編碼抗凋亡的因子，如：IL-1、IL-2、IL3、IL-6、IL-12、M-CSF、GM-CSP等基因的表達^[5]來實現。臨床上，抗腫瘤藥物的主要機理之一就是誘導腫瘤細胞凋亡，然而在一些耐藥的細胞株中可以檢測到高表達的NF-κB，研究表明，NF-κB在腫瘤細胞耐藥及抗凋亡中起著關鍵性的作用。一方面，化療能導致DNA損傷，當腫瘤細胞受到這種化療藥物作用后，可造成細胞以凋亡方式出現死亡；另一方面化療所導致的DNA破壞，會激活NF-κB進而阻滯凋亡。因此，抑制NF-κB的表達能促進腫瘤細胞凋亡，提高化療敏感性^[6]。Voboril^[7]等用轉染腺病毒IκB超阻遏物抑制NF-κB的活性，結果發現它可以增加5-Fu對結腸癌細胞的細胞毒作用。Starenki^[8]等研究發現，應用DHMEQ抑制NF-κB活性后，可以抑制體內外甲狀腺癌細胞的生長。我國許曉巍^[9]等研究發現，地塞米松在抑制NF-κB活化的同時，可以增加三氧化二砷誘導的淋巴瘤Raji細胞的凋亡率，增強了淋巴瘤Raji細胞對三氧化二砷的敏感性。但是，也有一些研究得出了相反的結果，如有人研究發現，在一些腫瘤細胞中，抑制NF-κB的活性既不能明顯地促進細胞凋亡，也沒有加強TNF-α及其它抗腫瘤藥物的細胞毒性作用^[10]。

2.3 NF-κB與腫瘤細胞浸潤轉移

惡性腫瘤的浸潤和轉移是其惡性程度的標志之一，而且它的播散和轉移是患者死亡的主要原因。腫瘤的浸潤、轉移是一個多步驟的復雜過程，包括浸潤、血管形成、內向侵襲、循環、附著、外向侵襲等。

2.3.1 NF-κB與uPA

尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）屬于纖維蛋白溶解系統，需同其受體uPAR結合才能發揮作用。uPA系統的成分，在腫瘤細胞突破基底膜及胞外基質中起著重要的作用，它們在腫瘤細胞浸潤生長、細胞遷移和轉移形成等多個過程中有重要作用，被認為是腫瘤浸潤的相關因子^[11]。Seetoo^[12]采用免疫組化方法檢測了56例伴肝轉移的大腸癌手術切除標本中的uPA含量，結果顯示，伴有肝轉移的標本uPA較對照組明顯升高，且病人生存率降低。研究表明，NF-κB的活化可以促進uPA表達，uPA受到NF-κB的調控，因此，uPA被認為是腫瘤浸潤相關因子。在uPA啟動子上有RelA的結合位點，RelA直接介導uPA的表達^[13]。研究發現，在胰腺癌、胃癌、乳腺癌等多種癌變中，應用NF-κB抑制劑都能明顯抑制uPA表達，NF-κB與uPA存在相互作用，NF-κB的結構性激活和uPA活性增高正相關，NF-κB能誘導uPA表達，而uPA也能激活NF-κB表達，從而促進腫瘤進展。最近，Tanaka等^[14]通過實驗也證明了信號通路Src-MAPK-PI3K-NFκB可以上調uPA的表達，促進腫瘤轉移。我國王麗石等^[15]通過對人肺巨細胞癌高和低轉移株中相關轉錄因子進行分析，認為NF-κB含量與uPA的表達差別有關系。

2.3.2 NF-κB與MMP

基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase， MMP）在腫瘤細胞突破基底膜及胞外基質的過程中亦起著重要的作用，與腫瘤轉移密切相關。研究表明，NF-κB與MMP的關系密切，NF-κB通過調控MMP活性的表達參與腫瘤的浸潤與轉移。Philip^[16]發現NF-κB能通過調控MMP-2的表達參與細胞外基質的降解。Huang^[17]等將轉染了變異IκB的PC-3M人前列腺癌細胞轉染到正常裸鼠模型的前列腺中，由于IκBa阻斷了前列腺癌細胞中NF-κB的活性，使MMP-9的表達受到了抑制，并觀察到MMP-9mRNA表達下調，膠原酶的活性受到抑制，腫瘤生長緩慢。Alaniz^[18]等通過對不同的淋巴瘤細胞系研究發現，NF-κB作為MMP的轉錄調控因子，與MMP啟動子上-615、-600位點的κB序列結合，能明顯上調MMP的分泌。

2.3.3 NF-κB與VEGF

新生血管生成是實體腫瘤惡變、生長、轉移中關鍵的一環，腫瘤的新生血管生成需要腫瘤細胞釋放促進血管新生的生長因子，如VEGF、FGF、TNF等，其中，血管內皮生長因子（VEGF）作為一個有效因子可能是最為關鍵的血管形成刺激因子，可促進腫瘤的生長和轉移。而NF-κB通過調控血管生成相關因子，參與了腫瘤新生血管的生成。Shibata等^[19]研究了乳腺癌中VEGF的作用，認為NF-κB通過上調VEGFmRNA的表達，對NF-κB的活化產生抑制，能阻礙腫瘤血管的生成。新近的研究顯示，VEGF表達受NF-κB的調控。在對大腸癌和骨肉瘤的研究中發現，NF-κB的表達明顯增高，并對VEGF有直接地正向調節作用，影響腫瘤血管的生成^[9]。陳保東^[20]等通過對膠質瘤組織中NF-κBp65與VEGF以及與膠質瘤臨床病理聯系的研究也表明，NF-κBp65蛋白對VEGF有正向調節作用。

2.4 NF-κB與腫瘤的治療

隨著對NF-κB的深入研究，人們認識到NF-κB在人類惡性腫瘤的發生、發展中的作用是不可忽視的。一些學者在研究中通過基因治療、多肽、小分子或是蛋白酶抑制劑的應用來抑制NF-κB的活性，阻斷腫瘤進展，改善了腫瘤的治療效果。目前，被批準用于臨床腫瘤治療的細胞因子中，IFN-a、IFN-β、TNF-a、IL-2、G-CSF、GM-CSF等都己證實與NF-κB的信號傳導通路有關，它們要么是NF-κB的激活因子，要么受NF-κB調控^[21]。值得注意的是，NF-κB對機體防御、細胞生長等都有重要作用，長期抑制NF-κB的活性，可能會導致機體免疫功能減弱，肝細

胞死亡，細胞正常功能抑制。因此，如何選擇性、特異性用藥，最大程度地減少副作用，將是研究的重點。

3 結語

綜上所述，NF-κB在腫瘤的發生、發展、浸潤轉移及治療中均發揮著重要的作用，因此，利用NF-κB的特異性抑制劑來對抗腫瘤，不失為一種抗腫瘤治療的新策略。比如，臨床上抗腫瘤的許多化療藥都可能激活NF-κB，誘導腫瘤耐藥，導致化療失敗，而如果把NF-κB的特異性抑制劑與化療藥物聯用，則可以增強化療的療效，減少耐藥性的發生，提高腫瘤的治愈率。不足之處在于，目前NF-κB的抑制劑沒有組織特異性，臨床應用NF-κB的抑制劑有可能引起組織器官的損傷或是機會感染的增加。盡管如此，研究仍然顯示，應用NF-κB抑制劑對抗腫瘤是一種非常有希望的腫瘤輔助治療措施。

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Study on the Relevance of NF-κB and Tumor

Abstract:Nuclear factor kappa B is one kind of important transcription factor. It could control many genes expressions which related with cell survival and apoptosis. In recent years， the research indicated that many kinds oftumors occurrences， development and the drug resis tance of tumor cells are closely related with NF-κ Bs not suitable activation and expression. This article makes a brief summary in light of this.

Key words: Nuclear factor kappa B； Tumor； uPA; MMP; VEGF