睡眠機制研究進展

摘 要:產(chǎn)生睡眠的機制雖未有定論，但已有多種學說。睡眠時腦電圖表現(xiàn)可分慢波睡眠和快波睡眠，其機理不同。在低位腦干存在著調(diào)節(jié)睡眠和覺醒的重要結(jié)構(gòu)。睡眠肽和5-羥色胺，去甲腎上腺素和乙酰膽鹼可促進睡眠。睡眠-覺醒周期是受生物鐘控制的。

關鍵詞：睡眠機制；神經(jīng)睡眠

中圖分類號：R338.63文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2007）11-034-03

睡眠是重要的生理活動，然而為什么會產(chǎn)生睡眠？自古以來不少學者進行過探索，盡管至今仍未有定論，但近幾十年來睡眠機制的研究進展很快，其前景是可觀的。

1 古代和近代睡眠生理學的研究

公元前5世紀至4世紀，在我國的春秋戰(zhàn)國時代，《黃帝內(nèi)經(jīng)》的《靈樞、口問篇》中就敘述了“陽氣盡，陰氣盛則目瞑；陰氣盡而陽氣盛。則寤矣”。它最早地應用樸素唯物辨證的陰陽學說闡明了睡眠和覺醒的生理。清#8226;林佩琴《類證治載不寐論治》中說“陽氣自動而之靜，則寐；陰氣自靜而之動，則寤”，進一步認識到人的睡眠和覺醒轉(zhuǎn)化的機理是陰陽之間自然而有規(guī)律轉(zhuǎn)化的結(jié)果。

公元前，古希臘對睡眠也有了認識，亞里士多德認為“睡眠是為了冷卻頭腦中的蒸汽”，名醫(yī)希波克拉底（Hippocrates）認為，當體液失去平衡，使腦不正常熱、冷、潮濕或干燥時則引起失眠。13世紀，海夢特（Helmont）認為引起睡眠的沖動來自胃。17世紀，法國的笛卡爾（Descartes）認為動物靈氣較少有力時引起睡眠，反之則引起覺醒。19世紀，隨著自然科學迅速發(fā)展，已開始應用睡眠實驗方法進行研究睡眠生理，但存在一定的困難。60年代以前，哈勒（Harler）、達爾文（Darwin）等提出了睡眠的充血學說。70年代，杜哈姆（Durham）等又趨向睡眠的貧血學說。其后，泊?。˙trtin）等的實驗結(jié)果否認了大腦血液循環(huán)對睡眠的影響，另有些學者提出了睡眠化學學說（如CO₂、乳酸、疲勞毒素等），但都不能解釋由覺醒迅速進入睡眠的機理。華西德（Waschide）提出它不能解釋連體孿生兒非同時睡眠的現(xiàn)象，因為這種連體孿生兒有共同的循環(huán)，但神經(jīng)系統(tǒng)是各自分離的，他們的覺醒-睡眠周期是互不影響的。包特金氏（BOTKUH 1874）在分析一例病理性睡眠時，大膽地提出了特殊睡眠中樞存在的問題。還有一些學者也提出了關于特殊睡眠中樞的假設（莫斯里Mauthner、福雷兒Forel、瓦特Vagt等）。

2 現(xiàn)代睡眠生理學的研究

20世紀，由于科學技術的進步，尤其是腦電圖的應用為睡眠生理學的研究創(chuàng)造了有利條件。

2.1 睡眠腦電圖的研究

1929年，德國的伯杰（Berger）首先描記了腦電圖，人們開始可以非?？陀^地描記睡眠過程，測量睡眠的深度，發(fā)現(xiàn)人和動物在睡眠中腦并不靜止，腦電圖(EEG）還顯示了腦細胞一系列主動調(diào)節(jié)的周期性變化。

1928年，兩位俄國學者報導了他們在熟睡嬰兒身上觀察到，其腦內(nèi)運動活動增加時一般伴有快速眼球運動。20年后的1953年，美國的阿瑟林斯基（Aserinsky）和德門特（Dement）在觀察嬰兒睡眠時，再次發(fā)現(xiàn)了俄國生理學家所描述的現(xiàn)象，并通過腦電圖、肌電圖和眼動圖的記錄研究，把睡眠分成了兩種不同的狀態(tài)。

2.1.1 慢波睡眠（SWS）或同步化睡眠

這一睡眠狀態(tài)的特點是EEG呈同步化慢波，表現(xiàn)出循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動水平下降，此時眼球并不快速轉(zhuǎn)動，故稱非快速眼動睡眠（NREM）或正相睡眠，持續(xù)時間約為90分鐘。慢波睡眠的產(chǎn)生根據(jù)朱維特（Jouvent）等的報告，是由于腦內(nèi)中縫核所釋放的5-羥色胺（5-HT）抑制了網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)的作用而出現(xiàn)的。

2.1.2 快波睡眠或去同步睡眠（DS）

發(fā)生在慢波睡眠之后，EEG出現(xiàn)低幅不同步的快波，此時睡眠深不易喚醒，故稱異相睡眠。表現(xiàn)出呼吸、循環(huán)系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)活動不穩(wěn)定，腦血流量增加，肌張力進一步降低而眼肌卻出現(xiàn)快速的眼球轉(zhuǎn)動（50～60/分），所以又稱快速眼動睡眠（REM），持續(xù)時間約20分鐘。1962年，朱維特（Jouvent）發(fā)現(xiàn)REM睡眠的產(chǎn)生與腦橋被蓋有關，經(jīng)定位破壞后，REM睡眠便不再出現(xiàn)，這可能同腦橋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的蘭斑核中的腎上腺素能神經(jīng)元所釋放的去甲腎上腺素（NE）有關。

2.2 睡眠神經(jīng)機制的研究

2.2.1 睡眠的被動學說

巴甫洛夫認為，被動的睡眠是由于經(jīng)常送向大腦皮層以維持其一定興奮性的沖動被阻斷，皮層興奮性下降而引起阻抑發(fā)展產(chǎn)生的睡眠。

1953年，布雷米爾（Bremer）在實驗中發(fā)現(xiàn)，將貓的脊髓在第一頸節(jié)水平橫斷同時進行人工呼吸和維持血壓時，動物表現(xiàn)出正常睡眠中——覺醒周期的EEG和瞳孔征象。而若在中腦水平，恰好在第三對腦神經(jīng)運動核的尾部橫切（孤離大腦制備），動物就出現(xiàn)一種永久性類似睡眠的狀態(tài)。從這個發(fā)現(xiàn)得出一個概念，認為睡眠是一種去激活的被動過程，而覺醒是一種主動的狀態(tài)，是由進入腦中的沖動維持的，即腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)的作用。當傳入沖動被除去（如孤離大腦的貓），即EEG去激活時，就產(chǎn)生了睡眠。

1949年，馬高（Magoun）和莫魯齊（Morugi）發(fā)現(xiàn)，刺激腦干可使EEG激活；但當中腦水平切斷時，則腦電出現(xiàn)δ波而成為睡眠型；破壞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)也可以使腦電成為睡眠型。這些發(fā)現(xiàn)有利于支持這一設想，但未能解決腦干網(wǎng)狀激動系統(tǒng)的開關機制問題。

2.2.2 睡眠的主動學說

1902年，巴甫洛夫根據(jù)條件反射理論，認為睡眠是內(nèi)抑制在大腦皮層廣泛擴散并發(fā)展到皮層下中樞而引起的，但缺少這個論證的神經(jīng)生理學實驗根據(jù)。

1928年，瑞士勝利學家黑斯（Hess）用頻率為8HZ的刺激作用于貓的丘腦髓板內(nèi)核1～2分鐘，貓即出現(xiàn)了睡眠，因而認為這個部位存在睡眠中樞，將這種睡眠稱為丘腦性睡眠。1946年，羅塔（Nauta）根據(jù)白鼠下丘腦的橫切實驗，認為下丘腦存在有互相接近的睡眠與覺醒兩個中樞。覺醒中樞位于后部，與交感神經(jīng)中樞有密切的關系，不斷地向大腦皮層傳送刺激。睡眠中樞位于前部，與副交感神經(jīng)中樞有密切關系。1950年，馬高（Magoun）指出在睡眠產(chǎn)生的機理上，不能認為僅有一個局限的睡眠中樞，而實際上有廣泛的腦活動參與。1957年，黑斯（Hess）又發(fā)現(xiàn)刺激下丘腦的后部和中腦間腦連接處的灰質(zhì)，可引起覺醒時所有的行為表現(xiàn)。1959年，巴替尼（Batini）等人在貓的實驗中觀察到，在延腦頭端完全切斷后，動物表現(xiàn)出失眠，具有激活的EEG和行為覺醒的眼球現(xiàn)象。巴替尼的實驗和布雷米爾的孤離大腦制備出現(xiàn)長期嗜眠的事實，有力地證明了在低位腦干存在著調(diào)節(jié)睡眠和覺醒的重要結(jié)構(gòu)，這一結(jié)構(gòu)位于孤束核的頭側(cè)和鄰近的腹側(cè)網(wǎng)狀核。

刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)其它部位也可誘發(fā)睡眠（Clemente 1967，Sterman 1968）。波泊安羅（Pompeiano 1962）和斯威特（Swett1963）在非麻醉自由運動的動物中用埋藏電極刺激外周神經(jīng)，引起了EEG同步自然睡眠。朱維特（Jouvent 1970）指出，在腦干縫核中有5-HT能神經(jīng)元，可抑制中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激動系統(tǒng)從而產(chǎn)生正相睡眠（慢波睡眠）。此外，不少學者發(fā)現(xiàn)迷走傳入沖動同睡眠關系密切（Pardel 1965和Dell 1965等）。

2.3 睡眠化學物質(zhì)的研究

2.3.1 睡眠肽

早在1910年，法國生理學家皮龍（Pieron）就開始了睡眠化學物質(zhì)的研究，他把斷眠犬（150～293小時不睡）的腦脊液浣注到正常犬的腦髓系統(tǒng)中后，觀察到受體犬在浣注后睡了幾小時，當時還不能用腦電圖來測量。這揭示了存在一種促進睡眠的物質(zhì)，皮龍稱之為“睡眠促進因子”。1939年，杰羅姆（Jerome）、施內(nèi)多夫（Schnedorf）和艾萬（Ivy）重新研究了皮龍現(xiàn)象，在20次實驗中獲得了9次陽性結(jié)果，他們深信皮龍現(xiàn)象的真實性。

1961年，科繆兒（Korm1er）報告，在狗的交叉循環(huán)實驗中，電刺激供血犬發(fā)生了EEG去同步化，這揭示了促進睡眠物質(zhì)是由內(nèi)側(cè)丘腦釋放的。這種催眠物質(zhì)尚未被分離出來。

1964年，蒙尼爾（Monnier）等用低頻刺激家兔丘腦腹內(nèi)側(cè)區(qū)，EEG呈慢波睡眠，將其提取物注入正常家兔體內(nèi)，可使受血兔進入睡眠狀態(tài)，因此，稱此物質(zhì)為“睡眠誘導肽”（DSIP）。1977年已提取出該物質(zhì)的有效成分并鑒定出是一個九肽，現(xiàn)已人工合成。

1965年，帕彭海默爾（Pappenheimer）和同事們，將用來斷眠的同一山羊的腦室池液浣注過的貓和鼠相比較，經(jīng)用斷眠48小時的贍養(yǎng)腦室池液浣注的貓表現(xiàn)出貪睡，經(jīng)浣注的鼠在最初6小時內(nèi)的夜間活動量減至約為正常的63%。現(xiàn)已分離和提純出稱為“睡眠因子”的肽類作為促進睡眠物質(zhì)。

2.3.2 神經(jīng)遞質(zhì)

朱內(nèi)兒（Jourdl 1967）、威廉斯（Williams 1968）在調(diào)節(jié)睡眠的生化機制方面的研究表明，睡眠和覺醒狀態(tài)的開始和維持至少部分地是由生物胺調(diào)節(jié)的，特別是5-HT和NE。損傷腦干的中縫核和蘭斑會導致腦內(nèi)相應的胺量明顯減少（Dahistrom 1963，F(xiàn)uxe 1965）。

在睡眠周期研究中，有證據(jù)說明5-HT系統(tǒng)起了一定的作用（Pujol 1971，Jouvet 1968等），也有證據(jù)表明蘭斑的NE在調(diào)節(jié)去同步睡眠（DS）中起到重要作用。

也有學者提到乙酰膽鹼（Ach）和REM睡眠有關，將Ach注入蘭斑附近能使貓產(chǎn)生REM睡眠，而注射阿托品則產(chǎn)生抑制REM睡眠。

綜上所述，有的睡眠物質(zhì)是通過刺激睡眠中樞提取的，說明睡眠的神經(jīng)抑制學說與睡眠的化學物質(zhì)學說之間關系密切。同時，睡眠的被動學說和主動學說只是從不同的角度來闡明睡眠機理，兩者是統(tǒng)一的。

2.4 睡眠-覺醒周期的研究

人體中覺醒與睡眠的交替有一種明顯的晝夜節(jié)律，這種節(jié)律是怎樣形成的呢？不少人認為是陽光（光照）與黑暗直接引起了覺醒與睡眠，但北極的愛斯基摩人雖然持續(xù)6個月的永晝和永夜，卻也表現(xiàn)出24小時的晝夜節(jié)律。實驗發(fā)現(xiàn)，讓受試者在恒明或恒暗的環(huán)境中生活幾個星期，在起初有些混亂之后，也能出現(xiàn)近似的晝夜節(jié)律，因此認為，這種節(jié)律主要取決于身體本身的一種自我調(diào)節(jié)的“生物鐘”，而不是外界因素。

1938年，克雷特曼（Kleitman）和理查森（Richardson）在美國的馬默思山洞進行了長達32天的穴居者周期性現(xiàn)象的研究。受試者在洞內(nèi)居住，沒有光照的晝夜變化，沒有任何可以計算時間的物品。洞外的研究人員按照時間關系分析洞內(nèi)受試者的體溫、脈搏、血壓和腦電圖等，結(jié)果表明，在洞內(nèi)的整個過程中，受試者體內(nèi)的節(jié)律仍然頑強地保持在大約一晝夜的周期之內(nèi)，照樣覺醒和睡眠交替，所有的測量數(shù)據(jù)仍然有周期性的變化。這再次說明，人類睡眠與覺醒的交替是通過人體“生物鐘”的一種內(nèi)在的控制，它僅僅是在時間上與每日晝夜的周期保持一致。

蒙卡斯爾（Muntcastle 1980）報告過動物實驗證明“生物鐘”依賴于下丘腦。

奧特萊提出，人體生物鐘就像人造鐘表一樣，是地球自轉(zhuǎn)的模擬物?？刂迫梭w睡眠的生物鐘可能是通過生物學的而非機械的裝置被地球的自轉(zhuǎn)“帶著走”的一種振蕩器，它是由激素的分泌通過反饋來調(diào)節(jié)的。

最近的研究焦點集中在松果腺上，它可能是一個時間的控制者。據(jù)觀察，鳥的松果腺摘除后可引起活動節(jié)律的障礙，每天注射松果腺產(chǎn)生的褪黑激素在血液中的水平是晚上升高，人們通過這一業(yè)已證實的現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)身體內(nèi)有些化學過程是與光和暗有關的。因此，推測褪黑激素是對光敏感的生活化學振蕩器，可調(diào)節(jié)人體睡眠鐘，這一概念與人體在光照射時活動而在黑暗時不活動的情況是相符合的。

參考文獻：

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