應用神經導管修復周圍神經缺損的研究進展

摘 要：周圍神經缺損后的再生和功能恢復一直是外科領域的熱門問題，目前臨床上對于少量的缺損直接行斷端無張力縫合，而對于較大范圍的缺損，自體神經移植是首選方法，這被認為是“金標準”。但是，自體神經移植存在造成新的神經損傷、可提供移植的神經來源有限等缺點。因此，許多學者推出了一些其它的修復法，如受損神經自身延長端縫合、神經端側縫合、神經側側縫合、神經斷端肌肉內埋入、同種異體神經移植等，上述方法由于各自的局限性發展潛力不大，單靠提高外科技術，很難再提高周圍神經缺損的外科療效。

關鍵詞：應用神經；生物導管；神經缺損研究；功能恢復

中圖分類號：R318.08 文獻標識碼：A 文章編號：1673-2197(2008)05-025-02

自從19世紀末，Gluck報告了采用脫鈣骨制成骨性管橋接神經缺損部位進行神經修復以來，利用導管修復神經缺損的研究不斷進行。包括1944 年 Weiss 等提出了用無縫線導管化的方法修復神經損傷的概念，以及20世紀70年代后期發展了人工神經移植技術，即采用生物材料制備神經導管，并在導管內部腔中創建神經生長的微環境，引導并促使神經再生。但是對于神經導管的研究進展是緩慢的。直到上世紀90年代，Lundborg等利用神經再生室模型證實神經趨化特異性以來，神經導管修復神經缺損的優勢逐漸為人們所認識和接受，應用神經導管來修復周圍神經缺損的研究才取得了快速的發展。現就近年來不同類型的神經導管的研究進展進行綜述。

1 一般類型導管

1.1 生物型材料導管

生物型材料導管常見：靜脈管、膜管、骨骼肌管等。這些導管材料具有極好的組織相容性，它們都含有基底膜，其基底膜與雪旺細胞的基底膜相似，內含有粘連蛋白、纖維連結蛋白和膠原蛋白等，這些成分能促進軸突生長，為雪旺細胞的遷入提供了有利環境。直接取材于生物體，不必經過繁雜的制備成型過程，相對于其它材料具有方便和快捷的優點。Tos等用靜脈為導管，管內填充肌肉組織發現神經再生的效果等同于自體神經移植。Mohammad等用羊膜管橋接大鼠10mm坐骨神經缺損，7周再生軸突到達神經遠端，4個月后材料完全吸收，再生軸突數及功能恢復與自體神經移植組近似。萬智勇等用骨骼肌橋接周圍神經缺損，將神經橫切塊間隔一定距離埋入骨骼肌中，3個月后發現短距離缺損(2~5mm)神經再生效果與自體神經移植相當。但這些材料在缺血后存在管形塌陷、再生不良、吸收瘢痕組織、增生及粘連等問題。同時材料來源均比較有限，不適合大批量生產，如果取材于異體，又具有一定抗原性。

1.2 非生物可降解材料導管

非生物可降解合成材料導管如硅膠管、尼龍纖維管、聚四氟乙烯管等。硅膠管是其中的代表，由于硅膠管具有一定的強度和生物惰性，良好的管壁彈性，不會出現管壁塌陷；管壁透明，便于透過管壁觀察再生的神經；操作使用簡便，便于消毒；具有良好的塑形性，可以制成任何所需的形狀(如Y型再生室)，因此是使用得最多的人工合成導管。Lundborg等用硅膠管制成外支架，管內用八聚酞胺絲作為內支架，成功引導大鼠再生軸突通過15mm的缺損區。硅膠管等非生物可降解材料導管雖然能為神經再生修復起到通道作用，但由于它們不能在體內被降解和吸收，在神經再生修復后又會產生致命的神經卡壓現象及刺激神經產生異物反應的缺陷，所以需二次手術取出。

1.3 生物可降解材料導管

生物可降解材料神經導管為再生神經提供一個暫時的環境，當神經再生完成以后，神經導管可以降解吸收，無需二次手術將其取出，避免對新生神經造成壓迫。隨著材料科學的發展，用于神經修復研究的可降解生物材料的種類越來越多。常用來制作可降解材料導管材料可以是由天然動、植物中提取的，也可以是人工合成的。

1.3.1 天然動、植物中提取材料

甲殼素，又稱幾丁質，是從蝦、蟹和昆蟲等節肢動物的外殼和菌、藻類等低等植物細胞壁中提取的天然高分子多糖。殼聚糖是甲殼素經脫乙酰基后得到，是甲殼素的重要衍生物之一，甲殼素類物質具有良好的生物學特性，是一種無毒、無刺激性、無抗原性、組織相容性良好且體內可降解吸收的新的醫用生物材料。茍三懷等研究制作了幾丁質管，作為橋接物修復周圍神經缺損，其效果優于肌橋。Rosales等的研究結果顯示，殼聚糖可以作為神經導管材料用于損傷的周圍神經修復，并且不會引起機體排斥反應。

1.3.2 人工合成材料

與天然動、植物中提取的可降解材料相比，人工合成的材料除了具有很好的生物相容性之外，更重要是具有降解時間可控的優點，這就需要通過不同的合成途徑和方法合成一些具有特殊物理性質和特殊降解時間的大分子聚合物，如聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸(PGA)及它們的共聚物聚羥基乙酸聚乳酸(PLGA)。對于它們的研究報道較多，Evans等用PLA導管種植同種異體的雪旺細胞修復大鼠12mm神經缺損，4個月檢測神經修復的各項指標和同源雪旺細胞移植療效相當，但是不如自體神經移植。Crawley等報道用PGA導管成功修復25mm的下牙槽神經缺損，使患者感覺恢復疼痛減輕。目前，PLA， PGA， PLGA三種材料己經得到美國食品藥品管理局(FDA)許可用于生產神經導管并應用與臨床。

2 復合型神經導管

隨著對神經導管研究的不斷深入，人們逐步提出了理想的神經導管應具有特點：①良好的生物相容性；②良好的降解性，且降解產物無毒；③良好的可塑性和一定的機械強度；④導管結構有利于再生軸突和雪旺氏細胞的粘附和遷移，使雪旺氏細胞在神經導管內可有序地排列；⑤管壁具有良好的通透性，使導管內外能順利進行物質交換；⑥易于生產加工。

為了制作出理想的神經導管，使受損神經得到最佳修復，人們嘗試由多種材料、一種或多種材料復合神經營養因子制成的復合型神經導管修復神經缺損。

2.1 多種材料復合的導管

在應用了某一種材料為導管成功修復神經缺損之后，一些學者開始了嘗試綜合幾種材料優點將它們制成復合導管進行實驗研究。Suzuki等用外面包裹聚乙醇酸網的冰凍干燥褐藻膠管橋接物修復貓坐骨神經50mm缺損，術后第7個月組織學檢查發現有新生的神經束通過缺損，橋接物完全降解。這種方法是至今修復神經缺損距離最長的實驗研究報道。謝峰等用幾丁糖、聚乳酸按照一定的比例反應后，制備復合材料導管，橋接5mm的大鼠坐骨神經缺損。硅膠管橋接組及自體神經移植組作為對照組。術后12 周進行檢查，復合導管組再生軸突數量及再生神經質量明顯優于硅膠管組，與自體神經移植組效果相似。

2.2 一種或多種材料復合神經營養因子的導管

通過復合型神經導管的研究，人們對神經導管的認識也不斷地提高，在考慮導管材料選擇的同時，也要兼顧神經導管內良好 “微環境”的構建。其中復合外源性神經營養因子就是一種應用較多效果很好的構建良好“微環境”的方法。神經營養因子種類繁多，它們對于維持受損后神經細胞的存活和再生起著重要的作用。沈尊理等應用脈沖等離子體方法涂層睫狀神經營養因子(CNTF)的PGLA神經導管修復犬脛神經2.5cm缺損，術后3個月檢測該導管能有效的修復神經缺損，優于單純PGLA神經導管組，取得與自體神經移植組相近的效果。智曉東等應用含有堿性成纖維細胞生長因子的殼聚糖神經導管橋接大鼠坐骨神經10mm 的缺損，術后4 個月進行形態學和神經電生理學的各項指標檢測，結果復合管組與自體神經移植組相當， 明顯好于單純殼聚糖導管組。

3 問題與展望

盡管應用神經導管修復周圍神經缺損的研究已取得了可喜進展， 可目前存在著需要解決的問題，如新型可降解導管材料的研發；導管合適的降解率、管壁厚度、內部結構、通透性的研究；復合神經營養因子導管的緩釋系統的研制，即如何既能保持生長因子的活性，又能使其在一定時間內合適劑量的緩釋滿足在神經再生過程要求。可降解材料為基礎的復合型神經導管的研究將是今后神經導管的研究方向，伴隨著組織工程學、材料學及相關物理、化學方法的飛速發展，我們堅信神經導管研究必將取得更大成果，并將研制出能代替自體神經移植廣泛應用于臨床的神經導管。

參考文獻：

[1] Flores AJ，Lavernia CJ，Owens PW.Anatomy and phiology of peripheral nerve injury and repair[J].Am JOrthop，2000，29(3)：167.

[2] Hudson TW，Evans GR，Schmidt CE.Engineering strategies for peripheral nerve repair[J].Orthop Clin North Am，2000，31：485~98.

[3] Weiss P.The technology of nerve regeneration ： sutureless tubulation and related methods of repair[J].Neurosury，1944，1：400.

[4]Lundborg G， DahlinL， Danioelson W， et al.Trophism， tropism and specifity in nerve regeneration[J].J Reconstr Microsurg，1994，5(10)：345.

[5] 茍三懷，侯春林.幾丁質橋接周圍神經缺損的實驗研究及臨床應用[J].中華骨科，1996，16(3)：148~151.

[6] 萬智勇，張帆.骨骼肌包埋神經片段橋接與神經移植修復神經缺損的比較[J].中華骨科，1999，19(6)：353~355.

[7]Lundborg G， DahlinL， Dohi D， et al.A new type of bioartificial nerve graft for bridging extended defects in nerves[J].J Hand Surg (Br)，1997，(22)： 299.

(責任編輯：萬賢賢)