復方雙黃片裂片解決方法的探討

摘 要：目的：探討復方雙黃片(薄膜衣片)裂片問題的解決方法。方法：對復方雙黃片(薄膜衣片)粘合劑類型進行選擇，用10%~12%的糊精液作粘合劑，3%淀粉作填充劑和崩解劑，修改顆粒的水分與細粉率的質量指標，顆粒水分控制在4.0%~6.0%，細粉率控制在22%以下。結果：通過選擇合理的制備工藝，有效防止了裂片的產生。結論：優選得到的工藝穩定可行，裂片問題得以控制，適合工業大生產的要求。

關鍵詞：薄膜衣片；裂片；粘合劑；水分含量；細粉率

中圖分類號：TQ460.6 文獻標識碼：A 文章編號：1673-2197(2008)05-094-03

復方雙黃片原為糖衣片，現改為薄膜衣片。薄膜衣片對片芯的硬度要求較高，在包衣的過程中也較易出現裂片問題，為了保證產品的質量，使其能穩定地生產，需對其制備工藝進行調整，并進行工藝篩選。

1 儀器與試藥

(1)儀器：FG-200沸騰干燥器、FL-200沸騰干燥制粒器 (重慶市科旭制藥機械設備制造有限公司)，ZSF-1振動篩(天津市飛云振動機械有限公司)，HZD-1200自動提升料斗混合機(浙江迦南制藥設備有限公司)，GZPL40C全自動高速旋轉式壓片機(北京國藥龍立科技有限公司)，BGB-150C高效包衣機(溫州市制藥設備廠)，ZB-1D智能崩解儀(天津大學精密儀器廠)，XM-60Precisa電子水分儀等。

(2)試劑：淀粉，糊精，羧甲基淀粉鈉，75%~95%乙醇，純化水。

2 方法與結果

2.1 輔料選擇及制備方法的確定

(1)崩解劑的選擇：羧甲基淀粉鈉是常用的崩解劑。其崩解原理是：具有良好的親水性、吸濕性和膨脹性，能吸收其干燥體積30倍的水，充分膨脹后體積可增大200~300倍^[1]。復方雙黃片采用羧甲基淀粉鈉作為崩解劑，在包衣過程中有裂片現象出現，需增加其顆粒的粘性；分析該中藥片劑處方，藥材的纖維性比較強，粘性成分比較少，質地疏松，為了防止制備過程中出現松片、裂片等現象，需選用適當的輔料以提高顆粒的粘性。而羧甲基淀粉鈉的粘性比較弱，應該選用一些彈性小、塑性大的輔料。鑒于以上原因，淀粉是個不錯的選擇，淀粉在片劑中起的崩解作用主要是由于其毛細管吸水作用和本身吸水膨脹^[2]。雖然其可壓性與流動性、崩解性都不如羧甲基淀粉鈉，但是粘性比較強，而且淀粉與糊精配合的效果比羧甲基淀粉鈉與糊精的配合好，且廉價、易得。在崩解時限能夠符合要求的情況下，選用淀粉作為崩解劑會有比較好的效果。

具體做法：粘合劑的配制是將藥粉量7%~10%的糊精加沸水制成濃度為10%~12%的糊精液。

用一步制粒法制粒：先將適量淀粉與藥粉在沸騰干燥器中混合，并噴入一定量的沸水，充分混合10min，然后噴入粘合劑，設定物料溫度40~75℃，排氣溫度達35~60℃，沸騰干燥。選取過16~60目篩的顆粒。結果見表1：

(2)質量指標的確定：根據裂片形成的原因，中藥顆粒的細粉率與水分含量是直接影響因素。若顆粒中的細粉太多，常引起松片裂片現象。其主要機理是：在壓片時，顆粒中的細粉阻礙了顆粒中的空氣溢出，造成部分空氣遺留在片內，當這些空氣壓力消失后，由于片內的氣體有膨脹作用，便產生了裂片^[3]。其次，顆粒中水分含量對片劑的形成及質量也具有重要影響。完全干燥的顆粒彈性大、塑性小，難以壓成片；適量的水分存在能夠增加脆碎粒子的塑性變形，減少彈性，增強片劑硬度；但如果顆粒的含水量太高也會使片劑硬度降低^[4]。

基于以上分析，應把顆粒的水分含量指標調整為4.0%~6.0%，細粉率從原來的小于60%調整為小于22%。結果見表2、表3：

2.2 處方篩選

評價片劑質量的主要指標為片劑的外觀、重量差異、硬度、崩解度、干顆粒的堆密度、含水量、粒度分布等^[5]。 現通過以多批次生產的質量檢驗數據，包括顆粒的水分、細粉率、堆密度、片芯與薄膜包衣后的片重差異、崩解時限、水分含量、硬度為指標，對各參數進行綜合評價分析，篩選確定出合理的解決方案。

在表1中，K00037前的各批，選用羧甲淀粉鈉為崩解劑，出現了多批次裂片。從K00038批開始，調整崩解劑，將羧甲基淀粉鈉換成了淀粉。從表1的數據結果可以看出，裂片問題的出現得以控制，崩解時限也控制在藥典規定的范圍以內(崩解時限≤55min)。但在K00053之后仍出現了部分裂片的現象，且崩解時限也不是很理想，則證明工藝還不夠完善，生產并不穩定。

在表2與表3中，繼續延用了以10%~12%的糊精液為粘合劑，淀粉為填充劑和崩解劑的配合，但仍有時有裂片問題的產生。而從批號K00076開始，修改了顆粒的細粉率與水分含量的質量指標，把細粉率控制在22%以下，水分含量控制在4.0%~6.0%之間。由表3的數據結果可以看出：片芯的崩解時限有所減少，硬度有所增加，而且裂片的形成也減少了，并且結果各項評價指標與預期結果相符，重現性較好。

2.3 結論

以上結果表明：在原有的條件不變的情況下，用淀粉作為崩解劑的效果比較理想，然后再將細粉率控制在22%以下，水分含量控制在4.0%~6.0%，既能有效控制裂片的形成，又能使崩解時限縮短，硬度增加，提高了藥品的質量，使制備工藝得以完善。

3 討論

3.1 輔料的影響

本篇選用干燥淀粉作為填充劑和崩解劑，而加入方法選用了內加法，因為內加法有利于顆粒作較微細的分散，并能改善片劑的硬度^[2]。另外，淀粉也可作為黏合劑加入；將淀粉配成淀粉漿，稠厚的淀粉漿有利于提高顆粒粘性，一般1 kg淀粉制成8 kg淀粉漿；同時，淀粉漿應趁熱使用，這可使粉料中的纖維皺縮，提高藥片硬度^[6]。本品制粒初期噴入沸水，可使部分淀粉糊化而起到一定的粘合作用。

3.2 顆粒水分含量的影響

顆粒中水分含量的高低是片劑裂片形成與否的因素之一。適當的水分在壓片時會產生一種內聚力，這種內聚力能提高片劑的硬度；如果顆粒的水分過低，則會產生裂片。實驗證明，多數品種的顆粒水分低于4%時往往使彈性增強，壓片時引起松片；但顆粒的水分過高，如在7%以上則又會引起粘沖，使壓出的片子變形。在制粒時顆粒的水分應根據藥粉和所加輔料的具體性質而定^[3]，一般應將顆粒水分控制在4.0%~6.0%之間。

3.3 機械的影響

壓片是借著機械的壓力把顆粒或細粉間的距離縮小以致產生足夠的內聚力而使顆粒緊密結合的過程。當疏松的顆粒在未受機械壓力時，彼此間接觸面積很小、間距大，只有顆粒間的內聚力，沒有顆粒間的粘著力，顆粒間存在著很大的間隙，間隙內充滿著空氣，在加壓后顆粒滑動、擠緊，顆粒間的距離和間隙逐漸縮小，空氣逐漸排出。若壓片機的壓力不足就達不到上述目的，而出現松片現象，這時，可適當調整下壓輪的壓力以克服之。若壓力過大則膨脹程度過大，徑向力太強，容易頂裂或導致片劑的硬度太大，使片劑的崩解時限不合格，這時應適當減小壓力來克服。若沖頭長短不齊或壓片機的轉速過高，則會出現有的片子過大，有的片子出現裂片、疊片，應當及時更換沖頭，降低壓片機的轉速來克服^[3]。因此，適當調節壓片機的壓力與轉速也是解決裂片問題的有效方法之一。

參考文獻：

[1] 李麗萍.片劑新輔料的研究及應用進展[J].廣東藥學院學報(ACAD J GCP)，1998，14(4)：318~322.

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[4] 林向前，何鴻欽.試論影響中藥片劑硬度的若干因素[J].中國藥業，2002，11(10)：59.

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[6] 凌解春，梅全喜.影響中草藥片劑質量幾個因素[J].時珍國醫國藥，2000，11(2)：124.

(責任編輯：陳涌濤)