熊去氧膽酸化學合成進展

摘 要：熊去氧膽酸(UDCA)是一種作用廣泛、臨床效果較好的藥物，可用于治療各種膽石疾病、肝病等疾病，尤其在治療膽結石方面有良好的療效。獲取該化合物的傳統方法是從熊膽中提取，來源有限、而且有違于動物保護。因而化學合成UDCA具有重要意義。化學合成方法，除以動物膽酸類物質為原料外，還出現了以非膽酸甾體為原料以及鵝去氧膽酸的全合成方法制備UDCA。本篇就以上所述UDCA的主要化學合成方法作出介紹。

關鍵詞：熊去氧膽酸；鵝去氧膽酸；膽酸；甾體

中圖分類號：R284.3 文獻標識碼：A 文章編號：1673-2197(2008)05-048-03

熊去氧膽酸(3α，7β-二羥基-5β-膽烷酸，以下簡稱UDCA，是名貴中藥熊膽所含的主要有效成分，在臨床上用于治療各種膽石疾病^[1]，各種急性、慢性肝病^[2]，具有良好的效果，熊膽的中藥制劑在我國及東南亞，已得到廣泛的開發和利用。但由于中藥熊膽為割取熊的膽囊而制成，來源有限，而且有違于動物保護。我國現在采取人工養殖，活提取UDCA，但步驟多、周期長、收得率低，不能滿足醫療要求，因而人工合成UDCA具有重要意義。自上世紀五十年代以來，已經嘗試了許多種化學合成方法，在上世紀八十年代，酶學方法、微生物發酵方法亦發展了起來，同時化學合成方法也出現了許多改進，并有酶學方法、發酵方法與化學合成法相結合制備UDCA的趨勢。本篇將重點概述近年來化學合成法制備UDCA的新進展。

1 化學合成法制備UDCA

UDCA的化學合成方法按原料可分為三類：①以動物膽酸類物質 (牛、羊膽酸、鵝去氧膽酸、熊膽酸、豬膽酸、豬去氧膽酸)為原料；②以非膽酸類甾體物質 (雄甾烯二酮)為原料；③UDCA的7位羥基差向異構體-CDCA鵝去氧膽酸的全合成；下面將逐一進行介紹和評述。

1.1 以動物膽酸類物質為原料

1.1.1 以牛羊膽酸為原料(CA)

1955年，Kanajawa報道：以牛、羊膽酸(CA)(1A)為原料，經膽酸甲酯化(1B)、二乙酰化(1C)、12位羥基CrO3-HOAc氧化(1D)、黃鳴龍還原合成鵝去氧膽酸(CDCA)(1E)-熊去氧膽酸的7位羥基差向異構體，再將CDCA氧化成7-羰基石膽酸(7K-LCA)(1F)，然后在正丙醇中用金屬鈉還原得UDCA(A)。

目前，工業上生產UDCA的七步合成法就是基于Kanajawa的這一報告。此工藝的最后一步反應是采用堿金屬鈉在醇中還原，反應十分猛烈，工業生產容易失去控制而有發生爆炸的危險，因此反應操作不便。

1982年，Frederic C Chang報道了以牛、羊膽酸CA(1A)為原料，經甲酯化，二乙酰化(2B)，12位羥基NBS氧化后(2C)與對甲苯磺酰肼反應生成3α，7β-二乙酰氧基-12-羰基甲苯磺酰腙(2D)，再與NaBH4-HOAc反應后水解得鵝去氧膽酸CDCA。CDCA先甲酯化，C3位選擇性保護(2E)，C7位直接甲磺酰化(2F)后在K02-crown ether中結晶得UDCA(A)。

此法最后一步還原采用了冠醚，冠醚價格昂貴，成本相對較高，不適合工業化生產。

1989年，Kubota，Naohiro等^[3]報道以牛、羊膽酸CA(1A)甲酯化(3B)，選擇性保護3位羥基后(3C)，7位羥基硝酸硒銨氧化(3D)，12位羥基甲磺酰化(3E)后在有機胺Me2NPh存在下加熱消除甲磺酰基(3F)后，用Na-BuOH還原得△11-3α-乙氧羰氧基-7-羰基膽酸甲酯，再水解(3G)，最后經Pd/C催化氫化得UDCA(A)。

1.1.2 以鵝去氧膽酸為原料

熊去氧膽酸可用其7位差向異構體鵝去氧膽酸氧化得5β-3α-羥基-7-羰基膽烷酸(7K-LCA)，再還原來合成。鵝去氧膽酸可從鵝、鴨、雞等禽類膽汁中提取。80年代以來，人們著重研究采用溫和、安全、有效的氧化、還原試劑。

1986年，莊治平^[4]報道了CDCA(B)甲酯化，3位羥基選擇性保護(4B)后用Jones試劑或NBS氧化7位羥基(4C)，然后在叔丁醇中用金屬鈉、二氯化鎳還原得UDCA(A)，總收率42%。張國平^[5]報道了用NBS于丙酮和水中氧化CDCA(B)，制得7K-LCA(4C)，收率高達89%。

1987年，歐洲專利報道7K-LCA用金屬鎳在KOCMe₃，Me₂CHOH存在下，于常壓下40℃氫化得UDCA，產率高達95%。

1990年，日本專利^[6]報道7K-LCA在NaOH，BuOH和Pd/C，堿性條件下，于100℃，80kg/cm²氫化反應5h得88.2%UDCA，此法壓力較大，操作不便。

1993年，日本專利^[7]報道7K-LCA在丙醇中用KOH處理，回流2h，用H-RaneyNi在80℃，5Kg/cm²下反應3.5h得99.0%的含膽酸的UDCA混合物，還原收率為97.7%，7β選擇性為92.5%，此法比前法壓力低，操作方便，只是產物不純，需分離。

1994年，日本專利^[8]報道7K-LCA在低級醇中用電化學還原可以完全轉化為UDCA，電極為Pd和Hg。

1.1.3 以熊膽酸(UCA)為原料

1983年，Bulidon等，報道了以3a，7β，12a-三羥基膽烷酸即熊膽酸(UCA)為原料，只需將12a-羥基氧化、還原制備UDCA的方法。UCA經琥珀酸酐酰化保護其 C3.7，位，得到3a，7β-二乙酰基-12a-羥基膽烷酸，后者在叔丁醇中以Br₂，氧化去保護后可得到3a，7β-二羥基-12-酮基膽烷酸，再經Wollfl-kishner還原反應得到UDCA。此法合成路線短，但由于熊膽酸來源十分有限，此法工業可行性極小。

1.1.4 以豬膽酸(HA)(5A)為原料

王鐘麒^[9]等報道以豬膽汁膽酸的次要成分豬膽酸(3α，6α，7α-三羥基-5β-膽烷酸)(5A)為原料，主要針對6α-羥基磺酰化后還原來合成。HA經甲酯化得(5B)，常溫下乙酰化得(5C)，再選擇性水解得3α，7a-雙羥基-6α-乙酰氧基-5β-膽烷酸甲酯(5D)，經Jones氧化后得(5E)，再用碳酸氫鈉水解得6α羥基-3，7-雙酮基-5β-膽烷酸甲酯(5F)，5F在三乙胺存在下和甲磺酰氯反應得(5G)，再用碘化鈉-鋅粉還原即得3，7-雙酮-5β-膽烷酸甲酯(5H)，最后用鋰-液氨還原得UDCA(A)。從豬膽酸甲酯(5A)到熊去氧膽酸前體5H的總收率為38%。

1.1.5 以豬去氧膽酸(HDCA)(6A)為原料

1988年周維善^[10]等報道以我國易得的豬去氧膽酸(3α，6α-二羥基-5β-膽烷酸)(6A)為原料，利用1，2酮基移位反應首次使6位羥基轉化為7位a-OH(CDCA)和β-OH(UDCA)。其中UDCA的轉化過程為：HDCA經甲酯化，6位羥基選擇性氧化得6-酮(6B)，然后在LDA作用下與二甲基硅烷反應區域選擇性地生成烯醇硅醚，立即與間氯過苯甲酸反應或在含吡啶的二氯甲烷中臭氧化得3α，7α-二羥基-6-羰基-5β-膽烷酸甲酯(6C)，再與苯磺酰肼反應得(6D)，6D立即用NaBH4在酸性條件下還原得鵝去氧膽酸甲酯(6E)，最后經Jones氧化(6F)，鋰-液氨還原得UDCA(A)，總收率為15%左右。

此反應需要特殊試劑，而且操作比較復雜。

1.2 以非膽酸類甾體為原料

1983年，Chee KLai等報道了以雄甾烯二酮為原料，經6，7位四氯苯醌脫氫和間氯過苯甲酸環氧化、催化加氫、3位羰基選擇性還原共四步反應合成了3α，7α-二羥基-5β-雄甾酮，這個17-羰基甾體化合物可成為膽酸立體選擇性引入側鏈的起始原料。雄甾烯二酮可以從植物類甾體化合物通過化學或生物方法獲得。

這種方法采用了非動物膽酸類的甾體為原料，相對于動物膽酸類原料而言，來源更為廣泛。

1.3 鵝去氧膽酸的全合成

1982年，Tetsuji kametani等^[11]報道以(8αS)-1，1-(1，2-乙基二氧代-1，2，3，4，6，7，8，8α-八氫-8α-甲基-6-羰基萘為原料，經四十余步反應合成CDCA，CDCA可按已知法合成UDCA。

采用此法合成步驟太長，不適合工業化生產。綜上所述，目前的熊去氧膽酸的化學合成方法多以動物膽酸為原料，但這些方法中存在著反應操作不便、反應試劑昂貴、步驟多、分離困難、收率低等問題，今后應著重從兩方面探索合成方法：①以較易獲得的動物膽酸為原料，選擇操作簡單、反應試劑廉價、收率高的合成路線；②以原料相對廣泛、立體選擇性高、經濟有效的非膽酸類甾體為原料來合成UDCA。

參考文獻：

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[10] 周維善，王鐘麒，姜標.化學學報，1988，46：1150.

[11] Tetsuji Kametani，KojiSuzuki，HideoNometo.Asymmetric total synthesis of (+)-Chenodeoxycholic acid[J].JOrg Chem，1982，47(2)：2331.

(責任編輯：陳涌濤)