阿魏酸及其衍生物的合成及藥效研究進展

摘 要：阿魏酸具有良好的藥效作用，在醫藥及化妝品等行業被廣泛應用。阿魏酸的獲取主要通過植物提取和化學合成兩種途徑，由于天然資源有限，故化學合成成為主流。對阿魏酸及其衍生物的合成以及藥效研究進展作了綜述。

關鍵詞：阿魏酸；阿魏酸衍生物；合成；藥效

中圖分類號：R284.3 文獻標識碼：A 文章編號：1673-2197(2008)05-055-02

阿魏酸(Ferulic Acid，FA)是當歸、川芎等活血化瘀中藥材活性成分之一，在其它植物中也分布廣泛。由于其具有良好藥效的作用，在醫藥及化妝品等行業被廣泛應用。特別是近幾年在藥理學方面廣泛而又深入的研究，發現了許多的阿魏酸及其衍生物的生物活性^[1，2]，激發了人們對阿魏酸及其衍生物的研究興趣。在合成方面，主要化學合成方法研究和生物催化合成方法研究。在藥效方面的研究主要是心血管方面和作為自由基淬滅劑和抗氧化性，在抗衰老方面的研究。

1 阿魏酸的合成及藥效學研究

目前阿魏酸主要通過兩種途徑獲得。一是從植物中分離，比如從當歸、川芎中、酸棗仁^[3]中分離。但由于天然資源的有限性，很難滿足對阿魏酸日益擴大的需求。故通過合成途徑獲得阿魏酸的研究較為活躍。日本研究人員通過堿性條件下水解生產色拉油過程中產生的廢料獲得阿魏酸，取得較好的經濟效益^[4]。通過化學合成獲得阿魏酸的方法較為成熟。主要是以香草醛和丙二酸為原料來制備。不同方法的區別主要是所選用催化劑的不同和是否設法除去反應中生成的水^[5～7]。其中張相年等人采取的以哌啶作為催化劑和以苯作為除水劑使阿魏酸的收率達98%以上，純度達到99.4%，更適宜工業化生產。由于生物催化合成具有清潔高效耗能低的獨特優勢，符合合成化學發展的趨勢，故阿魏酸的生物催化合成受到重視，有用微生物將丁子香酚肉桂酸酯轉化為阿魏酸的報道^[8]。但尚未有用微生物工業化生產阿魏酸的報道，仍需進行大量而深入的研究以獲得突破。

2 阿魏酸衍生物的合成及其藥效研究

阿魏酸化學名4-羥基-3甲氧基苯丙稀酸，是一種酚酸。盡管阿魏酸在某些方面具有確切的藥理活性，但其分子中含有雙鍵，烷烴基較短，易親水，很難透過生物膜脂質雙分子層。因此對阿魏酸的結構進行改造修飾，得到一系列阿魏酸衍生物。報道表明阿魏酸衍生物比阿魏酸具有更強的藥理活性和較低的毒性^[9～11]，對阿魏酸衍生物研究多集中在以阿魏酸為先導化合物進行藥效上的優化。

2.1 成鹽

唐剛華等合成了阿魏酸哌嗪鹽、阿魏酸川芎嗪鹽、阿魏酸川芎哚鹽，并通過藥理試驗證明它們都具有較強的抗凝血功能和較強的抗血栓作用，其中阿魏酸川芎嗪鹽的作用最強^[12]。臨床上常用阿魏酸鈉鹽，常用于治療高血壓、冠心病，腦動脈硬化，血管閉塞性脈管炎等疾病。阿魏酸鈉鹽的藥理學研究報道也較多。李俊杰等報道用阿魏酸鈉鹽，川芎嗪聯用治療冠心病不穩定型心絞痛療效顯著，而且在用藥過程中無硝酸類藥物常見的頭痛，頭暈，心悸等不良反應。能很好地替代硝酸類藥物治冠心病^[13]。牛鐵生等報道阿魏酸鈉對經皮冠狀動脈成形術后再狹窄具有預防作用^[14]。陳莉芬等研究發現，通過體外培養大鼠腦皮質BMEC(腦血管內皮細胞)缺氧12小時后，細胞損傷，阿魏酸鈉可對抗缺氧的損傷且對其具有保護作用^[15]。朱海勇等研究發現對急性腦梗死治療用阿魏酸鈉聯合阿司匹林比常規給予口服阿司匹林療效顯著^[16]。最新臨床研究發現阿魏酸鈉對腎病療效顯著^[17]。

2.2 成酯

合成阿魏酸酯類衍生物化學方法有直接酯化法，溶劑共沸法，酰氯法，化學試劑法等。李東明等用硫酸直接催化阿魏酸和無水乙醇合成阿魏酸乙酯^[18]。發現酸催化法簡便易行，反應迅速，但產率不高。王獻釗等對酸催化法進行改進，合成阿魏酸乙酯。其強調反應體系在無水條件下，所以實驗中反應物乙醇必須使用無水乙醇，氯化氫氣體要先經過干燥再通入反應體系中，在反應體系中加入干燥的分子篩來及時除去反應生成的水分，使得反應向右方進行，產率提高了21%^[19]。許軍等采用氯?；姆椒ㄔ诒芤褐杏眠拎ぷ鞔呋瘎┖铣闪税⑽核崤c阿司匹林，對氯苯氧異丁酸，對氯苯甲酰苯氧異丁酸，對氯苯氧異戊酸，環氯貝特，吉非貝齊等的酯類衍生物，并發現這些酯類化合物具有較好的抗血栓和降脂活性，并申請了它們在相關方面的專利^[20]。辛嘉英等研究了有機溶劑中脂肪酶催阿魏酸乙酯。并對參加脂肪酶和反應介質進行比教發現最佳溶劑為叔丁醇，在所選六種脂肪酶中，固定化于大孔丙烯酸樹脂的南極假絲酵母脂肪酶B催化活性最好^[21]。

由于阿魏酸分子結構中烷烴鏈較短，脂溶性較差，因此通過成酯增大其脂溶性使其透過生物膜的能力增強，藥效也隨之加強。研究發現阿魏酸乙酯抑制ADP誘導血小板聚集的作用，對CCl₄引起的小鼠急性肝損傷的保護作用，對過氧化氫損傷人血管內皮細胞的保護作用，以及抗氧化，清除自由基的作用均比阿魏酸具更強^[22~25]。

2.3 成酰胺

胡志忠等報道：以香草醛為主要原料，經溴化、knoevenagel反應、乙?；?、酰氯化、酰胺化五步反應，合成目標化合物，得到阿魏酸酰胺類衍生物(圖1)^[26]。

圖1 阿魏酸酰胺類衍生物分子式

劉少平等研究發現阿魏酸對環氧合酶(Cox)具有部分選擇性。對Cox-2(參與炎癥等疾病過程中的誘導酶)選擇弱^[27]。又有報道：某些傳統的非甾抗炎藥在結構修飾成酰胺后對Cox-2的選擇性增強^[28]。因此將阿魏酸做成相應酰胺衍生物以試圖增強其對Cox-2的選擇性，以期望得到更強的消炎藥物。

2.4 成醚、成酮

由于阿魏酸酰胺和酯的衍生物多具有較明顯的藥理活性，而且有些已經顯示出很好的療效，其研究的熱點多集中于此。又因為酮類和醚類在體內不易代謝，藥理作用時間較長，所以在合成和藥理方面的報道相對較少。醚類的合成多是通過小分子將阿魏酸連接成對稱性的化合物，莫若瑩等報道用阿魏酸、二溴代烷或3-氯-1，2-環氧丙烷、丙二酸經過多步反應合成雙分子阿魏酸的醚類化合物^[29]。有外國文獻報道以羧酸香蘭素酯為原料在丙酮的堿性溶液中反應合成阿魏酸酮類衍生物^[30-31]。

3 展望

雖然阿魏酸及其衍生物藥理研究已經發現其具有抗血栓形成，消炎止痛，抗氧化，清除自由基等藥理活性。但最近關于阿魏酸及其衍生物在腎病及癌癥研究和治療方面的報道較多，可見研究阿魏酸及其衍生物具有廣闊前景。

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(責任編輯：萬賢賢)