他汀類(lèi)藥物對(duì)舒張型心衰作用的研究進(jìn)展

摘 要：他汀類(lèi)藥物是臨床常用的降血脂藥物，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)心力衰竭有治療作用，可以改善由缺血性心臟病，高血壓性心臟病，肥厚性心臟病等引起的舒引型心衰。本篇對(duì)其作用機(jī)制和作用表現(xiàn)進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：他汀類(lèi)藥物；舒張型心衰；進(jìn)展

中圖分類(lèi)號(hào)：R541 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1673-2197(2008)05-057-02

舒張型心衰是一組以具有心力衰竭的癥狀和體征，射血分?jǐn)?shù)正?；蜉p度降低，而舒張功能異常為特征的臨床綜合癥。研究證明，他汀類(lèi)藥物對(duì)無(wú)論是收縮性還是舒張型心衰都有益^[1]。缺血性心臟病、高血壓性心臟病、肥厚性心臟病均可引起舒張型心衰；他汀類(lèi)藥物可通過(guò)改善這些疾病的進(jìn)程，而對(duì)舒張性心衰產(chǎn)生有益作用。

1 作用機(jī)制

他汀類(lèi)藥物的調(diào)脂外作用，與抑制膽固醇合成途徑中類(lèi)異戊二烯中間體有關(guān)，這些中間體包括HMCT-CoA還原酶瞬間產(chǎn)物L(fēng)-甲羥戊酸以及法尼焦磷酸脂(FPP)等，是翻譯后蛋白質(zhì)修飾時(shí)與脂質(zhì)粘附的重要物質(zhì)，其中包括一類(lèi)與CTP相連的小分子蛋白質(zhì)家族，如Ras，PhoA 或Racl。蛋白質(zhì)的戊異二烯化與共價(jià)鍵形成，亞細(xì)胞定位，膜相關(guān)蛋白的胞內(nèi)運(yùn)輸有關(guān)，他汀類(lèi)藥物抑制Ras和pho的異戊二烯化，從而導(dǎo)致非活性的Ras和pho在細(xì)胞質(zhì)的積聚，Rho家族成員在細(xì)胞形態(tài)、增殖、分泌等方面發(fā)揮作用，如Rho相連的蛋白激酶可提高血管平滑肌對(duì)Ca的敏感性，Rac的激活可導(dǎo)致細(xì)胞膜片足或皺褶的形成。此外，Rho家族蛋白也影響細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)，如物質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，mRNA的穩(wěn)定性以及基因轉(zhuǎn)錄等^[2]。

2 作用表現(xiàn)

2.1 抗左室肥厚作用

左室肥厚是舒張性心衰形成最重要的病理基礎(chǔ)。血管緊張素Ⅱ受體Ⅰ聚集或壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)心肌肥厚，部分是通過(guò)異三聚體G蛋白和小分子G蛋白R(shí)acl的激活。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用細(xì)菌毒素抑制Racl或顯性負(fù)突變基因的表達(dá)抑制血管緊張素誘導(dǎo)的一個(gè)表型的表達(dá)，而Racl可通過(guò)激活NADPH氧化酶參與左室肥厚的信號(hào)傳導(dǎo)，在轉(zhuǎn)基因鼠的心肌細(xì)胞中，Racl特別表達(dá)顯示了嚴(yán)重的心室肥厚和擴(kuò)張。離體心肌中可見(jiàn)他汀類(lèi)藥物能逆轉(zhuǎn)血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的心肌肥厚表型表達(dá)，并減緩心梗后心室重構(gòu)，在人類(lèi)肥厚型心肌病轉(zhuǎn)基因模型中，也觀察到他汀類(lèi)可逆轉(zhuǎn)心室肥厚^[2]。

2.2 內(nèi)皮保護(hù)和抗氧化作用

舒張性心衰時(shí)，冠脈血管中NO水平降低，內(nèi)皮NO產(chǎn)物和NO合成酶的基因表達(dá)降低。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)^[3]，辛伐他汀除明顯降低TC和LDL-C水平外，還可顯著改善血管內(nèi)皮功能，且無(wú)明顯的量關(guān)系等，其改善血管內(nèi)皮功能的程度與冠心病患者基礎(chǔ)TC，LDL-C水平無(wú)相關(guān)性，與其降低TC，LDL-C的程度也無(wú)相關(guān)性，說(shuō)明他汀類(lèi)藥物對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接作用。Kaesemeyer等研究表明^[4]，辛伐他汀和普伐他汀可直接激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶(cNos)，引起內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮迅速釋放，產(chǎn)生血管內(nèi)皮依賴性的舒張反應(yīng)。Laufs^[5]等研究證明，辛伐他汀不影響內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的基因轉(zhuǎn)錄，而是通過(guò)轉(zhuǎn)錄后機(jī)制使內(nèi)皮細(xì)胞Nos mRNA表達(dá)上調(diào)，從而提高了NOS的活性。他汀類(lèi)藥物可通過(guò)刺激和上調(diào)NO合成酶，在短時(shí)內(nèi)改善內(nèi)皮功能。他汀類(lèi)藥物通過(guò)抑制異成二烯依賴的Rho A的激活，而延長(zhǎng)NO合成酶mRNA的半衰期^[6]。此外，他汀類(lèi)藥物改善內(nèi)皮功能還與抗氧化效應(yīng)有關(guān)，其可抑制心肌活性氧(ROS)的生成，因后者可清除NO，故抗氧化效應(yīng)有利于改善內(nèi)皮功能。在舒張性心衰中ROS的產(chǎn)生與NADPH氧化酶有關(guān)，NADPH氧化酶依賴性的ROS產(chǎn)物在動(dòng)物模型中，隨心肌肥厚的加劇而逐步升高。他汀類(lèi)藥物通過(guò)降低RacI的異戊二烯化以及減少其在細(xì)胞膜的移位而下調(diào)RacI GTP酶活性，減少了NADPH氧化酶依賴的ROS產(chǎn)物，從而抑制心肌肥厚^[7]

2.3 抗炎與調(diào)節(jié)神經(jīng)激素活性作用

炎癥與心衰的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，他汀類(lèi)藥物主要通過(guò)降低炎癥因子和抑制粘貼分子而發(fā)揮抗炎作用，以減慢心衰的發(fā)展，抗炎作用也可與其上調(diào)內(nèi)皮NO產(chǎn)物和抑制超氧化物的釋放有關(guān)。

神經(jīng)激素的激活在心衰的發(fā)生發(fā)展中占有重要地位，抑制血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可改善心衰患者預(yù)后，他汀類(lèi)藥物可以減少血管緊張素受體I數(shù)量，并提高血管緊張素受體拮抗劑的作用^[8]。

此外，他汀類(lèi)藥物還可提高循環(huán)中來(lái)自骨髓的內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量，通過(guò)促進(jìn)循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖、遷移、生存能力而誘導(dǎo)新生血管形成，促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)^[9]。

臨床對(duì)舒張性心衰和收縮性心衰的治療方法有所不同，他汀類(lèi)藥物對(duì)前者發(fā)揮的有益作用，對(duì)于下一步更加深入細(xì)致的研究有啟示作用。

參考文獻(xiàn)：

[1] Horwich TB，Maclellan WR.Fonarow GC Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemia heart fuilure [J].J Am coll cardiol，2004，43(4)：642~648.

[2]Liao jk，laufs u.Pleiotropic effect of statins [J].Annu Rev pharmacol toxicol，2005，45：89~119.

[3] 冷秀玉，曾武濤，黃潤(rùn)蓮，等.對(duì)冠心病患者肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能的影響[J].國(guó)際內(nèi)科學(xué)，2007，34(11)，621~634.

[4] Kaesemeyer WH，Caldwell RB，Huang jz，et al.Prarastatin sodium activates endothclial nitric oxide synthase independent of its cholesterol-lowering action[J].J Amcoll Cardiol，1999，33：234~241.

[5]Laufs u，La FAta v plutzky j，et al.Upregulation of end o thelial nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors[J].Circulation，1998，97(12)：1129~1135.

[6] Kureishi Y，Luo Z，Shiojima I，et al.The HMCT-Com reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normo cholestoro-lemic animals[J].Nat Med，2000，6(9)：1004~1010.

[7]Laufs u，kilter H，konkol c，et al.Impact of HMG COA reductase inhibition on smal GTPases in the heart [J].Cardiovase Res，2002，53(4)：911~920.

[8] KWak b，Mulhaupt F，Myit S，et al.Statins as hewly recognized type of immanomodulator [J].Nat Med，2000，6(12)：1399~1402.

[9] Assmus B，Urbich e，Aicher A，et al.HMG-COA reductase inhibitors reduce seneseence and increase proliferation of endothelial progenitor cells via regulation of cell cycle reyulatiry genes [J].Circ Res，2003，92(9)：1049~1055.

(責(zé)任編輯：陳涌濤)