慢性蕁麻疹的藥物治療進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 蕁麻疹；慢性；藥物治療

文章編號：1003-1383(2008)01-0081-03中圖分類號：R 758.24文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

慢性蕁麻疹是指皮損反復(fù)發(fā)作超過6周以上的蕁麻疹。由于該病病因不明，發(fā)病機(jī)制不清楚，治療相對比較困難，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。目前治療慢性蕁麻疹的藥物很多，用藥方法和治療時機(jī)也不盡相同，出現(xiàn)了組胺H1受體拮抗劑第二代藥物、白三烯受體抑制劑，環(huán)孢素和激素類藥物也應(yīng)用于臨床，中醫(yī)中藥和中西醫(yī)結(jié)合也取得很好的效果，對病因治療是治療慢性蕁麻疹的根本，現(xiàn)把國內(nèi)外藥物治療慢性蕁麻疹的進(jìn)展綜述如下。

一、 組胺H1 受體拮抗劑

組胺H1受體拮抗劑是目前治療蕁麻疹最常用的藥物，其對細(xì)胞上組胺受體位點的可逆性競爭作用而阻止組胺作用于靶細(xì)胞，通過阻滯和拮抗受體H1而發(fā)揮抗過敏作用，以達(dá)到防止一系列生理反應(yīng)發(fā)生的作用。自1933年發(fā)現(xiàn)2［N哌啶甲基］1，4苯駢二氧六環(huán)具有抗組胺活性至今，抗組胺藥的發(fā)展大致經(jīng)歷了兩個階段。20世紀(jì) 80年代以前為第一階段，此間出現(xiàn)的抗組胺藥有苯海拉明、安替根等；自80 年代起進(jìn)入了第二個階段，此間出現(xiàn)的藥物有西替利嗪、左西替利嗪、地氯雷他定、阿伐斯汀、特非那定、貝托斯汀、依巴斯汀、咪唑斯汀、非索非那定、諾司咪唑、阿司咪唑等。第二代抗組胺藥的心臟副作用或中樞系統(tǒng)鎮(zhèn)靜作用由于結(jié)構(gòu)上的改進(jìn)或純化比第一代都明顯降低［1］。

1.非索非那定：由德國 Hoechst Marion Roussel公司研制開發(fā)，1996年6月首先在美國上市，是抗組胺藥特非那定的活性代謝產(chǎn)物，主要優(yōu)點是去除了母體特非那定的心臟毒性，并可以通過多種機(jī)制發(fā)揮其抗過敏作用。Abdelaziz 等研究發(fā)現(xiàn)非索非那定在體外可以通過降低上皮細(xì)胞的電阻，顯著降低了由嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的鼻上皮細(xì)胞通透性的改變以及細(xì)胞因子［包括化學(xué)因子RANTES（由正常T 細(xì)胞表達(dá)和分泌并受細(xì)胞活化狀態(tài)調(diào)節(jié)的因子)， IL8粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子，可溶性的細(xì)胞間黏附分子1］和黏附到內(nèi)皮細(xì)胞上的部分嗜酸性化學(xué)介質(zhì)的釋放等。Gelfand等［2］通過腹腔內(nèi)注射卵蛋白致敏BALB/c小鼠，2 周后激發(fā)小鼠過敏，然后給予連續(xù) 6 d非索非那定（每次2.5 mg每日2 次）治療，對照組給予安慰劑，之后從兩組小鼠的肺單克隆細(xì)胞中提純T細(xì)胞并將其轉(zhuǎn)移到裸鼠體內(nèi)。用1%卵蛋白連續(xù)48 h刺激裸鼠的氣道后并通過描記氣壓變化測定裸鼠對吸入乙酰甲膽堿的反應(yīng)性。結(jié)果接受對照組T細(xì)胞被動免疫的裸鼠比接受治療組被動免疫的裸鼠，其氣道反應(yīng)強(qiáng)度高兩倍，結(jié)論是經(jīng)細(xì)胞被動轉(zhuǎn)移后非索非那定可以抑制氣道高反應(yīng)。研究還發(fā)現(xiàn)非索非那定可以抑制人肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞釋放及貯存新合成的炎癥介質(zhì)，與嗜酸粒細(xì)胞共孵育后，在較低濃度即能下調(diào)嗜酸粒細(xì)胞分泌嗜酸粒細(xì)胞陽離子蛋白。臨床研究表明非索非那定即使在較低的劑量（20 mg，每日2次）下也能顯著控制瘙癢癥狀和減少風(fēng)團(tuán)數(shù)量，60 mg每日2次能夠顯著改善慢性蕁麻疹患者的生活質(zhì)量，安全性較好，副作用發(fā)生率與劑量無依賴性。 在北美和亞洲普遍認(rèn)為用非索非那定治療慢性蕁麻疹是安全有效的［3］。

2.地氯雷他定：由美國Schering1 Plough公司開發(fā)，2000年11月首先在美國上市，是抗組胺藥氯雷他定的活性代謝產(chǎn)物，許多體外實驗表明該藥在不低于治療濃度的情況下，可通過抑制肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)發(fā)揮其抗炎作用［2］。一項多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究中，190例中重度慢性蕁麻疹患者接受地氯雷他定5 mg/d，或安慰劑治療6周，與安慰劑相比，結(jié)果顯示地氯雷他定組起效迅速（約36 h瘙癢評分下降45.2%），療效持久（第6周時瘙癢評分較基線下降74.0%），可以顯著減少風(fēng)團(tuán)數(shù)量和縮小最大風(fēng)團(tuán)面積、明顯地改善睡眠、生活質(zhì)量和慢性蕁麻疹總體評分［4］。Valk等［5］通過雙盲自身交叉研究 21名受試者，在模擬艙壓下每天接受地氯雷他定 50 mg或苯海拉明 50 mg對于嗜睡程度、任務(wù)執(zhí)行能力的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)地氯雷他定對飛行能力相關(guān)的嗜睡程度和相應(yīng)的操作能力的影響程度明顯低于苯海拉明。Henz［6］研究顯示地氯雷他定對肝腎功能無明顯影響，與細(xì)胞色素P450抑制劑（如酮康唑、 紅霉素）合用時，不產(chǎn)生有臨床意義的藥物聚集現(xiàn)象，大劑量不會影響HERG通道或心臟傳導(dǎo)參數(shù)，也不產(chǎn)生口干等不良反應(yīng)。因此，第二代抗組胺藥成為治療蕁麻疹的主要臨床用藥。

二、白三烯受體抑制劑

白三烯受體抑制劑，如孟魯司特、扎魯司特，在治療慢性蕁麻疹方面顯示出了一定的作用。這類藥物能有效預(yù)防和抑制白三烯所導(dǎo)致的血管通透性增加，并抑制氣道高反應(yīng)。對二氧化硫、運(yùn)動和冷空氣等刺激及各種變應(yīng)原如花粉、毛屑等引起的速發(fā)相和遲發(fā)相炎癥反應(yīng)均有抑制作用。DiLorenzo等［7］對160例年齡在18～69歲之間診斷為中度慢性蕁麻疹的患者進(jìn)行了一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照研究，試驗分4組，第1組給予地氯雷他定5 mg，每日1次單用，第 2組給予孟魯司特10 mg，每日1次單用，第3組聯(lián)合地氯雷他定5 mg和孟魯司特 10 mg，每日1次，第4 組口服安慰劑。結(jié)果第1 組和第3組順利完成了試驗，根據(jù)總癥狀積分（包括風(fēng)團(tuán)數(shù)目、風(fēng)團(tuán)面積）進(jìn)行評價，前3組顯著優(yōu)于安慰劑組。但是就瘙癢減輕程度來說，只有第1組和第3組較安慰劑組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而孟魯司特單用組與安慰劑組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，地氯雷他定聯(lián)合孟魯司特組較地氯雷他定單用組無顯著的優(yōu)勢。Erbagci［13］對30例慢性蕁麻疹患者進(jìn)行了一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的自身交叉試驗表明孟魯司特與安慰劑相比，前者可以明顯降低蕁麻疹活動積分，并且治療期間H1受體拮抗劑的使用率，孟魯司特組也顯著低于安慰劑組。

三 、環(huán)孢素(Cyclosporin A)

環(huán)孢素(Cyclosporin A)是霉菌（Tolypocladium inflatum）生成的一種脂溶性環(huán)狀十一肽化合物。可選擇性作用于T淋巴細(xì)胞活化初期并抑制活化后的輔助性T細(xì)胞合成白介素2 (IL2)，抑制淋巴細(xì)胞合成干擾素。由于上述作用，該藥近年來被用于頑固性慢性蕁麻疹治療的試驗。Loria等［9］進(jìn)行的一項臨床試驗中，20例頑固慢性蕁麻疹患者隨機(jī)分成兩組，分別給予環(huán)孢素和潑尼松口服8周，治療前后進(jìn)行免疫學(xué)測定。環(huán)孢素組在治療劑量下臨床癥狀明顯緩解，副作用小且停藥后消失。Baskan等［10］對20例自身血清皮膚試驗陽性的頑固慢性蕁麻疹(對抗組胺藥反應(yīng)差)患者進(jìn)行試驗，兩組均給予環(huán)孢素4mg·kg-1·d-1，療程分別為4周和12周。根據(jù)風(fēng)團(tuán)數(shù)目和瘙癢度的每日活動積分對兩種方案的療效進(jìn)行評價，結(jié)果證明環(huán)孢素在該劑量下對慢性蕁麻疹有一定的療效。兩種方案在減少反應(yīng)發(fā)生頻率、 副作用及蕁麻疹每日活動積分方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，延長療程并不增加療效。結(jié)論是低劑量短期應(yīng)用環(huán)孢素治療慢性蕁麻疹可獲較好的療效，頑固慢性蕁麻疹在抗組胺類藥物治療不太理想時可使用環(huán)孢素治療。

四、激素類

雄激素和糖皮質(zhì)激素在慢性蕁麻疹治療中有一定的作用， 但部分研究顯示激素停藥后慢性蕁麻疹癥狀多數(shù)短期內(nèi)復(fù)發(fā)。Parsad等［11］將58例慢性蕁麻疹患者隨機(jī)分作A、B組，A組服用西替利嗪10 mg，每日1 次，司坦唑醇2.5 mg，每日2 次，B組服用西替利嗪和安慰劑，用法同A組，12周后在試驗結(jié)束時應(yīng)用嚴(yán)重度評分對療效進(jìn)行評價，結(jié)果A組的療效顯著優(yōu)于B組，結(jié)論是對于慢性頑固性蕁麻疹患者司坦唑醇是一安全有效的輔助治療。在Paradis等［12］進(jìn)行的一項雙盲試驗中，19例慢性蕁麻疹患者分成兩組，分別接受系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素和安慰劑雙盲治療，治療前后應(yīng)用皮膚窗技術(shù)測定組胺釋放因子(HRF)和組胺分泌情況。經(jīng)過1周的治療，口服甲潑尼龍組較安慰劑組明顯HRF下降，組胺水平無變化。這些數(shù)據(jù)提示系統(tǒng)皮質(zhì)激素主要通過下調(diào)非皮損區(qū)HRF的表達(dá)發(fā)揮治療作用。因此頑固慢性蕁麻疹在抗組胺類藥物治療效果不佳時，短期使用激素是有必要的。

五、中醫(yī)中藥

蕁麻疹中醫(yī)稱癮疹，病因與風(fēng)、濕、熱三方面因素有關(guān)，國內(nèi)外許多皮膚病工作者也在中醫(yī)中藥治療慢性蕁麻疹方面進(jìn)行探討，有了許多成功的經(jīng)驗，龔勤［13］用消蕁湯治療慢性蕁麻疹16例取得滿意的效果，16例中僅有1例復(fù)發(fā)；吳海斌［14］等用穴位埋線聯(lián)合西替利嗪治療慢性蕁麻疹30例，有效率達(dá)92.5%，表明在傳統(tǒng)治療中加入曲池及腎俞穴埋線之法治療慢性蕁麻疹能取得較好的療效。現(xiàn)在尚有許多的方劑和飲片也正在臨床觀察中。

六、 其他

現(xiàn)有研究表明，慢性蕁麻疹除了大部分原因不明外，仍有部分病例的病因是明確的，如伴發(fā)自身免疫甲狀腺病、伴發(fā)幽門螺旋桿菌感染和血管通透性增高。

1.伴發(fā)自身免疫甲狀腺病的慢性蕁麻疹治療：研究顯示慢性蕁麻疹患者12%～29% 伴有甲狀腺功能異常。Zauli等［15］認(rèn)為該類患者應(yīng)該治療相應(yīng)的甲狀腺疾病。Gaig等［16］對170例慢性蕁麻疹患者行抗甲狀腺球蛋白和抗過氧化物酶抗體檢測，結(jié)果25 例(14.7%) 患者抗體水平升高。20例伴發(fā)自身免疫甲狀腺病的慢性蕁麻疹患者中，18例甲低或甲狀腺功能正常者給予左甲狀腺素治療，2例甲亢者給予他巴唑治療。左甲狀腺素治療組中15例癥狀完全緩解，2例部分緩解，1例無任何改善；他巴唑組2例患者均明顯好轉(zhuǎn)。兩組抗甲狀腺球蛋白和抗過氧化物酶抗體水平在治療前后無明顯變化；左甲狀腺素組18例患者中，自身血清皮膚試驗在療前10例陽性，6例陽性患者療后重復(fù)試驗，4例轉(zhuǎn)陰，2例明顯下降。作者認(rèn)為伴自身免疫甲狀腺病的慢性蕁麻疹患者，可以通過服用左甲狀腺素或抗甲狀腺藥物使慢性蕁麻疹得到有效的治療。同時，抗甲狀腺抗體水平測定和ASST試驗，可以作為診斷伴發(fā)自身免疫性器官疾病慢性蕁麻疹的指標(biāo)。

2.伴發(fā)幽門螺旋桿菌感染的慢性蕁麻疹的治療：幽門螺旋桿菌感染近來被認(rèn)為與慢性蕁麻疹發(fā)病有一定的關(guān)系，對合并幽門螺旋桿菌感染的慢性蕁麻疹患者聯(lián)合抗生素治療，有希望從根本上治愈慢性蕁麻疹。Moreira等［17］采用尿素呼氣試驗(UBT ) 檢查21例慢性蕁麻疹患者幽門螺旋桿菌感染情況，對于感染陽性者給予7 d阿莫西林，克拉霉素和奧美拉唑聯(lián)合治療，治療后1個月再用UBT試驗檢查感染治愈情況，在開始入組試驗到癥狀消失6個月期間對蕁麻疹和胃腸道癥狀進(jìn)行到癥狀進(jìn)行監(jiān)測。結(jié)果幽門螺旋桿菌的感染率為71.4%，3例感染者在感染去除后蕁麻疹得到徹底的治愈，無需與其他患者比較，這3例蕁麻疹病史較短且UBT滴度較高。

3.抗凝劑：近來有學(xué)者用華法林治療慢性蕁麻疹取得了一定療效。Parslew等［18］對8例頑固性慢性蕁麻疹患者 (對抗組胺藥無反應(yīng))應(yīng)用華法林治療，6例療效較好，2例療效顯著。進(jìn)一步應(yīng)用雙盲安慰劑對照試驗，華法林與安慰劑相比在減輕瘙癢和血管水腫方面均表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，但其作用機(jī)制仍不清楚。

綜上所述，慢性蕁麻疹的治療近年來已取得了一定的進(jìn)展，尤其在抗組胺藥方面，已經(jīng)研制出安全、高效的制劑，但仍然不能從根本上解決慢性蕁麻疹復(fù)發(fā)的問題。針對頑固的慢性蕁麻疹患者，尤其對抗組胺藥抵抗者，可嘗試其他治療，如激素、免疫調(diào)節(jié)劑或聯(lián)合白三烯受體拮抗劑、抗凝劑等輔助治療，亦可用中西醫(yī)結(jié)合治療；對于懷疑伴有自身免疫病或感染者，應(yīng)積極做相關(guān)的實驗室檢查，對于檢查陽性者應(yīng)同時給予相應(yīng)的治療。

參考文獻(xiàn)

［1］Horak F，Stubner UP.Comparative tolerability ofsecond generation antihistamines［J］.DrugSaf，1999，20:385-401.

［2］Gelfand EW，Appajosyula S，Meeves S.Anti-inflammatory activiy of H1-R receptor antagonists:review of recent experimental research［J］.Curr Med Res Opin，2004，20:73-81.

［3］Kawashima M，Harada S，Tango T.Review of fexofenadine in the treatment of chronic idiopathicurticaria［J］.Int J Dermatol，2002，4：701-781.

［4］RingJ，HeinR，Gauger A，et al.Once- R daily desloratadine improves the signs and symptoms of Chronic idiopathic urticaria: arandomized，double-R blind，placebo- R controlled study［J］.Int J Dematol，2001，40:72-76.

［5］Valk PJ，Van Roon DB，Simons RM，et al. Desloratadine shows no effect on performance during 6h at 8，000 ft simulated cabin altitude［J］.Aviat Space Environ Med，2004，75:433-438.

［6］Henz BM.The pharmacologic profile of desloratadine: a review［J］.Alergy，2001，56(Suppl 65)：7-13.

［7］Di Lorenzo G， Pacor ML，Mansueto P，et al.Randomized placebo-R controlled trial comparing desloratadine and montelukast in monotherapy and desloratadine plus montelukast in combined therpy for chronic idiopathic urticaria［J］.J Allergy Clin Immunol，2001，14:619-625.

［8］Erbagci Z. The leukotrienereceptoantagonist montelukast in the treatment ofChronic idiopathic urticaria: a single-R blind，placeb-Rc ontrolled，crossover clinical study［J］.J Allergy Clin Immunol ，2002，110:484-488.

［9］ Loria MP，Dambra PP，D'Oronzio L，et al.Cyclosporin A in patients affected by chronic idiopathic urticaria: a therapeutic alternative Immunopharmacol［J］.Immunotoxicol，2001，23:205-213.

［10］askan EB，Tunali S，Turker T，et al. Comparison of short-R and long-R term cyclosporine A therapy in chronic idiopathic urticaria［J］.J Dermatolog Treat，2004，15:164-168.

［11］Parsad D，Pandhi R，Juneja A.Stanozolol in chronic urticaria: a double blind，placebo controlled trial［J］.J Dermatol，2001，28:299-302.

［12］Paradis L，Lavoie A，Brunet C，et al.Effects of systemic corticoRteroids on cutaneous histamine secretion and histamine-R releasing factor in patients with chronic idiopathic urticaria［J］.Clin Exp Allergy，1996，26:815-820.

［13］龔 勤.消蕁湯治療慢性蕁麻疹的體會［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，15(21)：2885.

［14］吳海斌，孟 江，魏 旭，等.穴位埋線聯(lián)合鹽酸西替利嗪治療慢性蕁麻疹30例［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2006，5(4)：233.

［15］Zauli D，Grassi A，Ballardini G，et al.Thyroid autoimmunity［J］.in chronic idiopathic urticaria: implications for therapy.Am J Cl in Dermatol，2002，3:525-528.

［16］Gaig P，Garcia-R Ortega P，Enrique E，et al.Successful treatment of chronic idiopathic urticaria associated with thyroid autoimmunity［J］.J Investig Allergol Clin Immunol，2000，10:342-345.

［17］Moreira A，Rodrigues J，Delgado L，et al.IsHelicobacter pylori infection associated with chronic idiopathic urticaria［J］.Allergol Im munopathol (Madr)，2003，31:209-214.

［18］parslew R，Pryce D，Ashworth J，et al.Warfarin teatment of chronic idiopathic urticaria and angio-R oedema［J］.ClinExpAllergy，2000，30:1161-1165.

(收稿日期：2007-09-08 修回日期：2008-01-03）

（編輯：潘明志）