葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系及研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 糖尿病；葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；并發(fā)癥

文章編號(hào)：1003-1383(2008)01-0084-03中圖分類(lèi)號(hào)：R 587.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

隨著糖尿病患者的日趨增多，其慢性并發(fā)癥已嚴(yán)重危害病人的健康。研究證實(shí)，糖尿病患者常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、心肌病變等都與這些組織的供氧不足有一定的關(guān)系［1］。組織氧供是由血液中的紅細(xì)胞來(lái)完成的，糖尿病患者的紅細(xì)胞由于糖代謝的異常，如山梨醇通路的活化和細(xì)胞內(nèi)糖化血紅蛋白的增多，而影響紅細(xì)胞的形態(tài)以及胞內(nèi)血紅蛋白與氧的親和力，從而引起紅細(xì)胞供氧功能的改變，造成組織缺氧［2］；此外，細(xì)胞的糖代謝取決于細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，葡萄糖無(wú)法自由通過(guò)細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝入需要借助細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter ，GLUT)來(lái)完成［3］。由此看出GLUT與糖尿病的慢性并發(fā)癥關(guān)系密切，GLUT的功能狀態(tài)及其調(diào)控機(jī)制也越來(lái)越得到重視。

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的概述

1.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的分類(lèi)及其結(jié)構(gòu)

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一類(lèi)鑲嵌在細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的載體蛋白質(zhì)，它廣泛分布于體內(nèi)各種組織。根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的方式分為兩類(lèi):一類(lèi)是鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)，以主動(dòng)方式逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖；另一類(lèi)為易化擴(kuò)散的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)，以易化擴(kuò)散的方式順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，其轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程不消耗能量。到目前為止，GLUT家族共確認(rèn)有13個(gè)成員，包括GLUT1～12和HMIT，其中GLUT6是假基因產(chǎn)物［4］。

GLUT結(jié)構(gòu)具有以下共同特點(diǎn)：①具有12個(gè)跨膜螺旋環(huán)；②螺旋環(huán)上存在7個(gè)保守氨基酸殘基；③胞膜內(nèi)面存在幾個(gè)酸性和堿性氨基酸殘基；④具有兩個(gè)保守的色氨酸殘基；⑤具有兩個(gè)保守的酪氨酸殘基。它們是一組有著高度結(jié)構(gòu)同源性的糖蛋白分子，所有的GLUT都具有12個(gè)跨膜節(jié)段的結(jié)構(gòu)特征，均含有兩個(gè)較大的環(huán)形結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)定位于第一、第二跨膜節(jié)段的細(xì)胞外區(qū)域，另一個(gè)定位于第六、第七跨膜節(jié)段的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域。其氨基末端及羧基末端均位于細(xì)胞膜的胞漿面［5］。

2.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的分布

由于結(jié)構(gòu)的差異，GLUT表現(xiàn)出不同的功能及表達(dá)特異性。GLUT1又稱腦型、紅細(xì)胞型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在胚胎和成年組織中廣泛低表達(dá)，負(fù)責(zé)組織細(xì)胞的基礎(chǔ)糖需求。GLUT2分布于肝細(xì)胞、胰島β細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞基底外側(cè)膜和腎小管上皮細(xì)胞，允許葡萄糖非限制性進(jìn)入這些細(xì)胞中。GLUT3主要于腦神經(jīng)元細(xì)胞、胎盤(pán)、腸、心、血小板表達(dá)，是神經(jīng)元葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的主要載體。GLUT4表達(dá)于對(duì)胰島素敏感的脂肪細(xì)胞和肌肉細(xì)胞，對(duì)維持機(jī)體糖代謝平衡起著至關(guān)重要的作用。GLUT5主要分布于小腸，以空腸為主，是體內(nèi)參與果糖代謝的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。GLUT6為一于蛋白水平不表達(dá)的假基因。GLUT7是最近發(fā)現(xiàn)的由肝細(xì)胞克隆得到的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，也有人認(rèn)為它是克隆的人工產(chǎn)物，實(shí)際上是不存在于人體及其他哺乳動(dòng)物。GLUT8表達(dá)于睪丸、囊胚、肌肉、腦、脂肪組織。GLUT9表達(dá)于肝和腎組織。GLUT10表達(dá)于膽囊、胰腺組織。GLUT11表達(dá)于心臟和骨骼肌，為果糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，對(duì)葡萄糖親和力低。GLUT12主要存在心肌、骨骼肌、脂肪組織、腎、肺。HMIT為H+/肌醇共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體［6］。

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系

1.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病最為常見(jiàn)和嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一。目前已證實(shí)，糖代謝紊亂在DR的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，高血糖、細(xì)胞糖代謝紊亂是糖尿病導(dǎo)致微血管損傷的基礎(chǔ)，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖堆積可使山梨醇合成加速，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞損傷，使血視網(wǎng)膜屏障遭到破壞，并引起微血管病變。GLUT1是葡萄糖通過(guò)血視網(wǎng)膜屏障的唯一載體。視網(wǎng)膜屏障細(xì)胞表面GLUT1的活性是DR發(fā)生、發(fā)展的限速因素，其基因表達(dá)及功能狀態(tài)是決定視網(wǎng)膜是否受累及病變程度的重要因素，所以GLUT1的功能狀態(tài)及其活性調(diào)控機(jī)制越來(lái)越得到重視。

在視網(wǎng)膜組織中GLUT1表達(dá)于視網(wǎng)膜內(nèi)屏障的血管內(nèi)皮細(xì)胞和外屏障的色素上皮細(xì)胞，其功能是將血循環(huán)中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至組織。視網(wǎng)膜中GLUT1過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加，通過(guò)增加糖基化終末產(chǎn)物、蛋白質(zhì)非酶糖基化等途徑可使ROS產(chǎn)物增加，PKC活化，進(jìn)而加重氧化應(yīng)激，促進(jìn)視網(wǎng)膜局部生長(zhǎng)因子的增加等，從而參與了糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展［7］。關(guān)于GLUT1在糖尿病病程中的表達(dá)變化，目前的研究結(jié)果尚未達(dá)成一致。1996年，Kmagai等應(yīng)用免疫熒光染色法發(fā)現(xiàn)，3個(gè)長(zhǎng)期患糖尿病但無(wú)臨床DR證據(jù)的患者，死后視網(wǎng)膜標(biāo)本中視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞中GLUT1表達(dá)上調(diào)，比非糖尿病患者增加了20倍，并據(jù)此認(rèn)為，高糖環(huán)境下視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞GLUT1的表達(dá)和葡萄

糖轉(zhuǎn)運(yùn)人血管內(nèi)皮細(xì)胞增多，為導(dǎo)致DR的過(guò)程提供了底物，從而促進(jìn)了DR的發(fā)生、發(fā)展。而B(niǎo)adr等發(fā)現(xiàn)病程8周時(shí)雄性SD大鼠糖尿病組視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮中的GLUT1含量明顯降低，較正常對(duì)照組降低了60％；色素上皮細(xì)胞的GLUT1表達(dá)并不受糖尿病的影響。Femandes等［8］用免疫熒光染色法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程1年的GK大鼠視網(wǎng)膜的GLUT1表達(dá)水平與相當(dāng)年齡的對(duì)照組Wistar大鼠比較，無(wú)明顯差別。但在另一實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用Western印跡法測(cè)定表明，糖尿病病程1年的GK大鼠及病程4個(gè)月的四氧嘧啶致糖尿病大鼠視網(wǎng)膜GLUT1蛋白水平分別明顯低于各自相當(dāng)年齡的對(duì)照組Wistar大鼠［9］。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不一致可能與實(shí)驗(yàn)標(biāo)本的種屬差異、糖尿病的病程長(zhǎng)短、GLUT1含量檢測(cè)方法等因素的不同有關(guān)。李軍［10］等用氧化鈷作為刺激缺氧反應(yīng)基因的試劑，檢測(cè)缺氧條件下大鼠視網(wǎng)膜糖載體蛋白GLUT1的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：缺氧增加糖載體蛋白GLUT1的表達(dá)，并由此推測(cè)：在糖尿病時(shí)，由于血糖升高引起視網(wǎng)膜血管的損害導(dǎo)致組織缺血，繼之產(chǎn)生的缺氧，引起糖載體蛋白GLUT1增加，增強(qiáng)組織和細(xì)胞對(duì)糖的再攝入，導(dǎo)致組織和細(xì)胞的代謝異常，引起臨床的眼底病變；同時(shí)，糖載體蛋白GLUT1的增加和血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)可能也有相應(yīng)的聯(lián)系，導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)新生血管的形成。這些推測(cè)將需要進(jìn)一步的研究，以便了解DR的發(fā)病機(jī)制及探索新的治療途徑，尋找更佳的治療方案。

2.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與糖尿病心肌病變

早期研究表明，糖尿病心肌病變是原發(fā)于DM而引起的心肌組織代謝和結(jié)構(gòu)紊亂，而非繼發(fā)于冠狀動(dòng)脈供血不足，以心肌細(xì)胞和微血管病理改變?yōu)橹鳎饕憩F(xiàn)為心臟舒張和收縮功能障礙，為DM患者易發(fā)心功能不全的病理生理基礎(chǔ)。糖尿病心肌病與代謝異常密切關(guān)聯(lián)，在有氧狀態(tài)，通過(guò)攝取和有比例氧化游離脂肪酸進(jìn)入血液循環(huán)為心臟提供主要能量來(lái)源，但當(dāng)心臟負(fù)荷加重時(shí)游離脂肪酸已不能滿足心臟能量需要，而是通過(guò)加速葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和糖原分解，增加葡萄糖氧化以及糖異生提供能量；在缺血情況下糖原儲(chǔ)存1～2 h消耗完畢，心肌不能進(jìn)行脂肪酸β氧化，細(xì)胞依靠無(wú)氧葡萄糖代謝提供能量，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)缺陷可直接影響心肌葡萄糖的攝取和利用，從而損害心肌功能。

參與糖尿病心肌病變發(fā)生的因素很多，目前對(duì)GLUT1和GLUT4在糖尿病心肌病變發(fā)生中的作用已引起人們?cè)絹?lái)越廣泛的重視。心肌維持正常的舒縮活動(dòng)需要很高的能量，因此心肌GLUT表達(dá)水平很高，主要表達(dá)GLUT1和GLUT4。心肌GLUT1主要定位于心肌細(xì)胞膜，少量存在于細(xì)胞內(nèi)膜，研究表明胰島素可使GLUT1從細(xì)胞內(nèi)膜轉(zhuǎn)位至肌膜，通過(guò)添充肌膜GLUT1數(shù)量協(xié)助心肌葡萄糖攝取。而GLUT4在基礎(chǔ)狀態(tài)下絕大多數(shù)定位于細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存膜上，極少數(shù)存在于細(xì)胞膜表面。心肌GLUT4在胰島素誘導(dǎo)下可迅速轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，通過(guò)增加細(xì)胞膜GLUT4數(shù)量易化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。

羅佳［11］等人利用NaN3制作心肌細(xì)胞缺氧模型，并通過(guò)與胰島素的對(duì)比來(lái)研究缺氧刺激對(duì)細(xì)胞GLUTs表達(dá)的影響。其實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，胰島素和疊氮鈉模擬的化學(xué)性缺氧均使H9C2心肌細(xì)胞膜表面GLUT1和GLUT4表達(dá)量增加。胰島素使細(xì)胞膜GLUTs表達(dá)量增加程度大于缺氧的作用，提示兩者是通過(guò)不同的信號(hào)機(jī)制增加細(xì)胞膜上GLUTs表達(dá)的［12］。王彬［13］等研究發(fā)現(xiàn)，中藥治療能增強(qiáng)缺血再灌注損傷大鼠心肌細(xì)胞總GLUT1的表達(dá)，并促進(jìn)其向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，從而增加缺血心肌對(duì)葡萄糖的攝取及利用，在一定程度上起到保護(hù)缺血再灌注損傷心肌的作用。國(guó)外的研究表明，GLUT4在糖尿病模型大鼠心肌細(xì)胞中的表達(dá)下調(diào)，減少了葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，影響心肌細(xì)胞的能量代謝過(guò)程，最終引起糖尿病心肌病。糖尿病大鼠心肌細(xì)胞GLUT4mRNA表達(dá)量明顯減少，采用基因敲除方法在小鼠心肌中去除GLUT4的表達(dá)，結(jié)果導(dǎo)致了心臟肥大及心臟的形態(tài)學(xué)改變。缺氧作用下心肌細(xì)胞膜GLUTs數(shù)量增加有著重要臨床意義，在缺血／缺氧期間，盡管葡萄糖運(yùn)輸下降，間質(zhì)葡萄糖濃度降低，但細(xì)胞膜GLUTs表達(dá)量的增加促進(jìn)了葡萄糖的攝取，因此增加了缺氧心肌利用細(xì)胞外葡萄糖的能力，可對(duì)細(xì)胞起到保護(hù)作用。以上研究結(jié)果提示，從心肌局部GLUT1和GLUT4對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的變化入手來(lái)研究其病理生理機(jī)制，對(duì)防治糖尿病心肌病變具有重要意義。

3.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與糖尿病腎病

糖尿病腎病的確切發(fā)病機(jī)制至今未被闡明，目前大多數(shù)人認(rèn)為高血糖、細(xì)胞代謝紊亂是糖尿病導(dǎo)致組織器官損傷的一個(gè)基本病理生理改變。在體外培養(yǎng)的系膜細(xì)胞中證實(shí)GLUT1是系膜細(xì)胞攝取葡萄糖的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，GLUT1功能狀態(tài)是腎小球系膜細(xì)胞葡萄糖攝取的關(guān)鍵，與糖尿病腎病進(jìn)展關(guān)系密切。大量研究證實(shí)GLUT1是體外培養(yǎng)的系膜細(xì)胞最主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白類(lèi)型，且隨著細(xì)胞外糖濃度升高其表達(dá)增加。利用基因轉(zhuǎn)染技術(shù)將GLUT1基因轉(zhuǎn)入體外培養(yǎng)的大鼠系膜細(xì)胞中，使其大量表達(dá)，細(xì)胞對(duì)糖的攝取增加。即使將轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞培養(yǎng)在正常生理糖濃度下，系膜細(xì)胞仍然出現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)糖代謝增加、細(xì)胞肥大及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成增多的改變，這表明腎小球系膜細(xì)胞合成過(guò)多的細(xì)胞外基質(zhì)及糖尿病腎小球硬化的進(jìn)展是由于GLUT1表達(dá)或活性增強(qiáng)引起葡萄糖攝取增多所致，GLUT1是DN發(fā)病中獨(dú)立于高血糖外的危險(xiǎn)因素［14］。

另外，胰島素可通過(guò)GLUT4的易位來(lái)增加葡萄糖的攝取從而達(dá)到穩(wěn)定血糖的作用。正常腎小球系膜細(xì)胞有GLUT4表達(dá)［15］，在腎臟組織中，GLUT4主要分布在血管平滑肌細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、腎小管髓袢升支粗段等。在2型DM的腎小球系膜細(xì)胞中，由于GLUT4的表達(dá)受抑或易位障礙可能加重了葡萄糖攝取障礙，導(dǎo)致高血糖。高糖可致系膜細(xì)胞肥大，細(xì)胞外基質(zhì)增多，腎小球基底膜增厚，出現(xiàn)蛋白尿，使DN病程進(jìn)入不可逆階段。胰島素顯著增加系膜細(xì)胞GLUT4的表達(dá)，高糖則顯著抑制GLUT4在系膜細(xì)胞上的表達(dá)，黃頌敏［16］的研究表明，不同濃度的胰島素誘導(dǎo)GLUT4易位的時(shí)間有相似性，均發(fā)生在較短時(shí)間內(nèi)。胰島素呈劑量依賴性引起GLUT4易位。證實(shí)了GLUT4易位的時(shí)間效應(yīng)。并且胰島素可部分拮抗高糖導(dǎo)致的GLUT4下調(diào)，增加葡萄糖的利用。研究結(jié)果說(shuō)明DN時(shí)系膜細(xì)胞GLUT4表達(dá)受抑可以導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，加重高糖血癥。另有研究表明，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)增加GLUT4的表達(dá)來(lái)增加胰島素的敏感性［17，18］；纈沙坦和羅格列酮?jiǎng)t通過(guò)增加GLUT4易位來(lái)增加胰島素的敏感性［19，20］。因此，推測(cè)任何能增加系膜細(xì)胞中GLUT4表達(dá)、促進(jìn)GLUT4易位的因素均對(duì)糖尿病的腎臟有保護(hù)作用。

綜上所述，糖尿病慢性并發(fā)癥主要由微血管和大血管病變引起，其危害較大，故引起人們的廣泛關(guān)注和研究。目前的研究發(fā)現(xiàn)，與糖尿病慢性并發(fā)癥關(guān)系密切的主要是GLUT1和GLUT4。GLUT1表達(dá)的調(diào)節(jié)因素有高糖、缺氧、胰島素、血管緊張素Ⅱ、TGFβ1、IGF1及藥物作用等；其中，高糖可導(dǎo)致GLUT1表達(dá)下調(diào)，其他因素則促進(jìn)GLUT1的表達(dá)上調(diào)。GLUT4表達(dá)的調(diào)節(jié)主要與高脂飲食、運(yùn)動(dòng)、胰島素、胰島素增敏劑噻唑烷二酮類(lèi)藥物及TNFα等有關(guān)；高脂飲食和TNFα可下調(diào)GLUT4的表達(dá)，運(yùn)動(dòng)、胰島素及噻唑烷二酮類(lèi)藥物會(huì)上調(diào)GLUT4的表達(dá)。但仍有一些因素如：IL1β，TGFδszlig，ET1等對(duì)GLUT1及GLUT4的調(diào)節(jié)作用還不確切，機(jī)制也不明了；另外，還有資料顯示，GLUT1和GLUT4的基因多態(tài)性與胰島素抵抗有關(guān)，這些都值得我們?cè)诖嘶A(chǔ)上應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)和遺傳學(xué)手段繼續(xù)研究。

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)與調(diào)控與糖尿病慢性并發(fā)癥關(guān)系密切。因此更好的研究它的調(diào)控與表達(dá)在糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生中的作用機(jī)理，有利于尋找更好的治療策略以減少糖尿病患者慢性并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率。

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(收稿日期：2007-06-15 修回日期：2007-12-20)

(編輯：潘明志)