硒的生物酶與抑癌機(jī)制研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 硒酶；癌癥；抑制

文章編號：1003-1383(2008)05-0620-03中圖分類號：R 73；R 151.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

自1817年瑞典化學(xué)家Berzelius發(fā)現(xiàn)了元素硒(Selenium，Se)至今，人們已開始認(rèn)識到生物微量元素硒在生命過程中的重要性［1］。硒在人體組織中主要是以硒半胱氨酸(Se-Cys)和硒蛋氨酸(Se-Met)的形式存在，構(gòu)成了硒蛋白或含硒酶。本文就硒酶及其抑癌作用機(jī)理綜述如下。 

1.硒的分布情況

硒是一種半金屬元素，在化學(xué)元素周期表中位于第四周期，第六族的第34位，常以+2、 0、+4和+6價(jià)氧化態(tài)存在。硒大約占地殼組成的90/10億，其中+6價(jià)氧化態(tài)是無機(jī)硒鹽最廣泛的存在形式［2］。由于硒在地殼中的含量分布不均，其在水源及動、植物食品中含硒量也不盡一致，硒分布存在著明顯的地區(qū)性差異，從而影響人類硒的攝入過程［3］。人體內(nèi)含硒總量為14～21 mg，以肝、胰、腎含量較高(其中腎臟含硒是肝臟含硒的4倍，肝臟是其余組織硒含量的4倍)，皮膚和肌肉含硒量均低于血液。人體每日硒的攝入量受食物含硒量的影響：一般動物含硒量，魚類＞肉類＞谷類和蔬菜(大蒜和蘑菇含硒量較大)，而食物含硒量又受土壤含硒量的影響［4］。硒的攝入量存在個(gè)體差異，其吸收率與硒的存在形式有關(guān)，口服固體亞硒酸鹽1 mg的吸收率為20％～40％，溶于水后吸收率可高達(dá)90％～95％。硒的吸收也受食物中某些化學(xué)物質(zhì)的影響：食物中含汞、銅、鋅、砷過多，可干擾硒的吸收和生物學(xué)效應(yīng)，大分子量有機(jī)基團(tuán)的存在利于硒的吸收和利用，此種基團(tuán)存在于谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)中，以亞硒酸鹽、DL-硒蛋氨酸和DL-硒氨酸形式存在的硒也可吸收［1］。從腸道吸收入血漿中的硒，大部分與α或β球蛋白結(jié)合，少部分與血漿極低密度和低密度脂蛋白結(jié)合，紅細(xì)胞GSH-Px是硒的存在形式［3］。

2.硒酶的作用

上世紀(jì)60年代至今，人們已發(fā)現(xiàn)的硒酶中具有抗氧化功能的有谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxi-dase，SeGPx)，磷脂氫谷胱甘肽過氧化物酶(phospholipidhydroperoxide glutathioneperoxidase，PHGPx)，在甲狀腺激素的生物合成和代謝中具有重要作用的5’-脫碘酶(iodothyronine deiodinase，ID)，以及近期報(bào)道的在細(xì)胞增殖過程中具有重要功能的硫氧還蛋白還原酶(thioredoxin reduce-tase，TR) ［5］。

①硒與谷胱甘肽過氧化物酶：SeGPx是生物體內(nèi)重要的抗氧化含硒酶，此酶的活性中心是Se-Cys。它是以還原型谷胱甘肽(GSH)為底物，通過促進(jìn)氫過氧化物代謝，清除細(xì)胞呼吸代謝中產(chǎn)生的羥自由基和過氧化物，生物大分子結(jié)構(gòu)免受氧化損傷，從而維持細(xì)胞正常的生理功能。當(dāng)硒缺乏時(shí)，SeGPx活性顯著降低，可導(dǎo)致心肌纖維壞死，心肌小動脈和毛細(xì)血管損傷。同時(shí)，肝中SeGPx的活性也會顯著下降，而不能很好地清除肝臟內(nèi)產(chǎn)生的H2O2和ROOH，致使它們大量蓄積在肝臟組織內(nèi)，最后導(dǎo)致肝細(xì)胞病變甚至死亡［6］。

②硒與磷脂氫谷胱甘肽過氧化物酶：PHGPx是第一個(gè)已知的直接作用于磷脂氫過氧化物的單體膜結(jié)合酶。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)一分子該酶含有一原子硒，并且它的活性中心也是Se-Cys。PHGPx的分布很有特點(diǎn)，它存在于紅細(xì)胞以外的所有組織中，尤其是在睪丸中的大量分布，提示它與男性生殖有密切的關(guān)系［4］。此外，它還可以從一些途徑抑制在動脈粥樣硬化的過程中擔(dān)當(dāng)重要角色的低密度脂蛋白(LDL)的氧化，保護(hù)細(xì)胞免受氧化型LDL的損傷，在一定程度上起到預(yù)防動脈粥樣硬化的作用［7］。

③硒與5’-脫碘酶

T4-5’-l型脫碘酶是繼SeGPx之后的又一個(gè)在哺乳動物組織中發(fā)現(xiàn)的含硒酶［8］。它的活性受硒營養(yǎng)水平的調(diào)節(jié)，反應(yīng)的實(shí)質(zhì)是氫原子對碘的取代，因此可視為是一種還原反應(yīng)。T4-5’-l型脫碘酶一方面能催化甲狀腺素T4轉(zhuǎn)化為生物活性更高的三碘甲狀腺原氨酸T3，另一方面可使甲狀腺激素降解為低活性或無活性的形式，調(diào)控有機(jī)體的生理功能。硒缺乏時(shí)引起脫碘酶活性下降，T4向T3轉(zhuǎn)化受阻，導(dǎo)致T4升高T3降低，同時(shí)甲狀腺組織中DNA、RNA、蛋白質(zhì)合成增加，組織生長加快和功能增強(qiáng)，引起甲狀腺增生腫大和激素代謝紊亂［9］。

④硒與硫氧還蛋白還原酶：1997年，有人通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)哺乳動物肝和腎中TR活性對硒營養(yǎng)狀況非常敏感［6］。TR是一種含黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的蛋白，硒原子是該酶活性中心的一部分，它能催化硫氧還蛋白(Trx)上的S2還原成(-SH)2，同時(shí)使NADPH 氧化成NADP，所以它屬于吡啶核苷酸二硫化物氧化還原酶家族［10］。TR硒蛋白對氧化劑敏感，它的構(gòu)型變化會影響到與其他分子的相互作用，這對觸發(fā)細(xì)胞信號引起機(jī)體應(yīng)答使之產(chǎn)生氧化應(yīng)激極為重要［11］。近期有人發(fā)現(xiàn)，TD-TR系統(tǒng)還具有使脫氫抗壞血酸還原，參與維持肝內(nèi)抗壞血酸水平的作用。抗壞血酸從氧化型轉(zhuǎn)化為還原型的循環(huán)對人體細(xì)胞中維持該維生素的貯備是極為重要的，因此這對于Trx、TR系統(tǒng)功能的研究又有了新的意義［12］。

3.硒對癌癥的抑制作用

1911年德國學(xué)者發(fā)現(xiàn)亞硒酸鈉能促使小鼠的移植性癌退化［13］。硒營養(yǎng)能降低癌癥總發(fā)病率和總死亡率，硒的抑癌作用及其機(jī)理研究引起了腫瘤學(xué)、營養(yǎng)學(xué)、流行病學(xué)以及生物化學(xué)的極大興趣。實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)研究表明［14］，硒對動物自發(fā)以及化學(xué)致癌劑和病毒誘發(fā)的腫瘤，以及抑制腫瘤的形成均有抑制作用；流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，攝入硒的量越高，癌癥發(fā)病率越低；體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)：硒對腫瘤細(xì)胞的生長和(或)存活力有明顯抑制作用，硒對腫瘤細(xì)胞有殺傷作用及硒抑制腫瘤的特異性［15］。其抑癌作用表現(xiàn)在以下幾方面：①硒能降低致癌因子的誘變性：硒可以降低某些能激活致癌原的羥化酶(AHH)的活性，提高解毒酶系統(tǒng)如葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶的活性；硒影響致癌物在體內(nèi)的代謝過程，可能介入某些致癌物的代謝，改變了酶與致癌物的結(jié)合形式或結(jié)合位點(diǎn)，使致癌物活性下降，從而保護(hù)機(jī)體免受致癌物的侵蝕；同時(shí)，硒能夠?qū)构㈡k、砷等重金屬元素對機(jī)體的危害作用［16］。通過硒對鎘誘導(dǎo)癌癥的阻抑實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明：硒抑制鎘所致C-myc、C-los、C-jun表達(dá)，并抑制了AP-I及JNK的活性，機(jī)理可能是硒的抗氧化作用或形成硒鎘復(fù)合物的理論可以解釋［17］。②硒能選擇性抑制癌細(xì)胞的生長：硒是腫瘤細(xì)胞的雙向調(diào)節(jié)劑，硒的水平明顯影響癌基因(c-myc)與抗癌基因(c-los)的表達(dá)［15］。體外BEL-7420人癌細(xì)胞培養(yǎng)，補(bǔ)充亞硒酸鈉后利用點(diǎn)雜交技術(shù)，發(fā)現(xiàn)機(jī)體中癌基因的表達(dá)明顯降低，而抗癌基因的表達(dá)則明顯升高［16］，說明硒加強(qiáng)了抗癌基因在機(jī)體內(nèi)的作用，同時(shí)，抑制了體內(nèi)癌基因的表達(dá)，使得機(jī)體癌細(xì)胞的生長受到一定程度的抑制。硒能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而不影響正常細(xì)胞的生長；能抑制癌細(xì)胞的能量代謝，從而抑制癌細(xì)胞的生長。③硒誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡，是指在一定生理和病理情況下，機(jī)體為維護(hù)其內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，通過基因調(diào)控使得細(xì)胞自動消亡的過程［13］。其典型特征是保持完整膜結(jié)構(gòu)的細(xì)胞固縮，特異性細(xì)胞漿大泡，染色體濃聚，核碎裂后被膜包裹形成凋亡小體，核酸內(nèi)切酶激活將DNA切割成為185bp的片斷顯示特征性DNA梯形［15］。細(xì)胞凋亡是機(jī)體維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的分子機(jī)制之一，在維持組織、器官的正常形態(tài)和功能方面起著非常重要的作用。若基因突變使得凋亡調(diào)控信號下調(diào)，發(fā)生突變的細(xì)胞得以生存且異常增殖，并最終形成腫瘤［16］。因此，在癌癥發(fā)展和促進(jìn)階段的研究方面，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡已成為熱點(diǎn)之一［15］。有人利用DNA電泳及流式細(xì)胞儀分析的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證實(shí)硒能夠促進(jìn)Hela腫瘤細(xì)胞的凋亡，這可能是硒抑制腫瘤細(xì)胞生長的機(jī)理之一［18］。

目前認(rèn)為，低硒不利于機(jī)體抵抗腫瘤，適當(dāng)補(bǔ)硒對腫瘤患者的預(yù)后有益，硒通過硒酶發(fā)揮作用。但硒對腫瘤細(xì)胞抑制的確切機(jī)理還不完全清楚。因此，硒對腫瘤的作用尚需進(jìn)一步的研究和探討。

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(收稿日期：2008-07-21 修回日期：2008-09-11)

(編輯：潘明志)