老年性癡呆動物模型的研究進展

【關鍵詞】 老年性癡呆；動物模型

文章編號：1003-1383(2008)06-0736-05中圖分

類號：R 592文獻標識碼：A

老年性癡呆又稱阿耳茨海默病（Alzheimer's disease，AD），是一種嚴重危害中老年人身心健康的神經系統退行性疾病，其臨床表現為進行性記憶力減退和智力下降，主要神經病理特征是大腦皮質萎縮、神經細胞喪失，細胞外存在大量由β-淀粉樣蛋白（β-amyloid；Aβ）組成的老年斑（SenilePlaques；SP）、神經細胞內神經纖維絲纏結（Neurofibrillary tangles；NFTs）以及皮質動脈和小動脈的血管淀粉樣變性。因AD病因病理的多樣性、異質性和復雜性使建立理想的AD動物模型面臨巨大的困難和挑戰，但近年AD研究者采用各種方法開展AD模型的研制與應用，取得了一定成果，特別是AD轉基因動物模型應用成就更是令人矚目，本文就AD模型作一綜述。

衰老動物模型

自然衰老鼠的形態學觀察可見鼠腦隔區、斜角帶核及Meynert基底核中的神經元萎縮、喪失，同時表現有感覺、運動及學習記憶等多種功能的下降，這些改變與人類AD有相似之處。自Takeda T首次報道快速老化小鼠（Senescenceacceleratedmouse/prone，SAMP）后，快速老化小鼠作為一個較理想的衰老模型目前已在許多國家廣泛應用，其中SAMP8(prone/8)亞系既有自然衰老小鼠的特征，又有類似老年性癡呆的腦部病理及學習記憶功能衰退。與AD相關基因如載脂蛋白E，糖皮質激素a受體及鹽皮質受體mRNAs水平在SAMP8海馬中較SAMR1（快速老化小鼠的另一亞系）海馬明顯降低，而bcl-2a，PS-2和tau mRNA水平卻有顯著意義的增高。這些結果表明在AD病人腦中一些異常基因表達也在SAMP8中存在。在AD病人中發現胰島素腦脊液/血漿比率降低曾被認為是腦糖代謝紊亂的機制，而通過對SAMP8研究證實，腦血管屏障完整性或對胰島素轉運能力的變化并非SAMP8鼠學習和記憶下降的基礎。Kumar-VB等^［1］研究小組證實，反義磷酸硫解酶低聚核苷酸（AO）能夠降低SAMP8腦內自然過表達的APP及逆轉其學習及記憶的下降。SAMP8成功培育后，逐漸在眾多AD模型中占據重要地位，在國外已被廣泛應用于闡明學習記憶功能及學習記憶功能障礙的基本機制，評價干預老化關聯的疾病和改善學習記憶機能藥物，但國內因SAMP8鼠來源多有不便，相關研究開展較少。

單因素損傷致AD動物模型

早期主要用化學物質如大田軟海綿酸（okadaic acid）、AlCl₃、海人藻酸（kainic acid）以及β-淀粉樣蛋白等進行腦室或核團內注射，使之出現AD的病理典型表現（NFTs及SP）和學習功能障礙，大致可分為兩類：

1.與tau蛋白過度磷酸化有關的損傷模型 Okadaic acid (OA)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酯酶(1A和2A)的特異性抑制劑。Nelson等^［2］將OA注入成齡綿羊大腦，3月后在注射部位及其周圍呈現神經細胞內神經纖維絲纏結（NFT），OA大鼠側腦室注射6周后免疫組化分析可見NFT樣磷酸化Tau蛋白和Aβ淀粉樣沉積斑塊，而長期腦室投遞可引起動物的記憶嚴重缺失。OA誘導的神經退行性變性和tao 蛋白的磷酸化及氧化損傷有關。通過注入海人藻酸損毀nbM獲得出現幾乎所有的AD樣行為學及病理學變化，典型的老年斑（SP）廣泛見于皮層區域，tao蛋白樣神經元在扣帶回，海馬CA2區及下托和頂葉遠高于正常組。但似乎并未見有神經細胞內神經纖維絲纏結的證據。而Murayama-H等^［3］認為聚集的AL和PDH tau蛋白磷酸化表面抗原決定簇結合并屏蔽，且能直接和PHF tao 蛋白結合，即在AD腦的神經纖維退行性變性中，出現AL與PFH tau 蛋白直接和磷酸化依賴地交互作用。利用小鼠腦室內注射AlCl₃、長期腹腔內連續注射或口服鋁溶液獲得出現AD病人NFT病理改變的動物模型，成為研究鋁與AD關系有效工具之一。而在鋁礦區內長期高鋁暴露是老年人群認知能力下降不利因素^［4］，利用慢性鋁中毒制作AD模型，可用于研究環境高鋁暴露與AD關系。

2.與Aβ沉積相關動物模型 β-淀粉樣蛋白（β-AP）是AD病人老年斑的核心部分，利用β-AP選擇性損毀與AD的病變密切相關的膽堿能神經元集中部位如海馬、前腦Meynert基底核等，制作的AD模型一度成為研究AD 的主要工具。 Giovannelli等^［5］報道于腦內注射β-AP制作AD模型，給大鼠腦基底核注射Aβ1～40和Aβ25～35淀粉樣多肽，可觀察到注射部位有剛果紅染色物質聚集，CHAT活性降低及基底核膽堿能神經元減少，海馬膠質細胞反應性增生，皮質和海馬神經元數量較對照組明顯減少，神經元退化，剛果紅染色血管呈陽性，銀染提示有神經纖維絲狀物。采用同樣方法在海馬內注射Aβ25～35，發現海馬NOS陽性神經元減少，并出現NOS陽性星形膠質細胞，大鼠出現學習記憶能力下降^［6］。隔核內注射β-AP未見有類似病理變化，且大鼠的分辨學習能力沒有明顯改變，Urani等^［7］采用腦室內連續14 d單純注射Aβ1～40，避免腦組織的急性損傷，未能獲得NFT等AD特征性的病理改變。盡管這些研究結果不一致，可能與使用的劑量和注射的部位有關，但腦內注入Aβ損毀膽堿能神經元集中的部位，誘導建立AD動物模型，仍不失為一類較為接近AD病人病理實際變化動物模型。

單因素損傷模型只能模擬較少部分AD病理變化的局限性，使得其在AD應用中逐漸被日益成熟的多因素損傷模型和蓬勃發展的轉基因動物模型替代。

多因素損傷復合動物模型

1.雙因素聯用誘導的AD模型 ①Aβ與D-半乳糖（D-gal）聯合誘導的AD模型。在腹腔注射D-gal的基礎上，海馬內注射Aβ可導致大鼠的學習記憶減退， 出現Aβ沉積、神經元死亡、膠質細胞浸潤等^［8］，同時可導致神經元丟失以及海馬CAl區線粒體結構損傷。該模型集衰老、Aβ沉積和記憶功能損害等AD主要病理學改變，國內應用較為廣泛。

②氯化鋁與D-gal聯合誘導的AD模型。采用腹腔注射 D-半乳糖和AlCl₃灌胃合并制備AD模型，模型組小鼠出現了膽堿能神經元及其他神經元不同程度的丟失，學習記憶能力減退，腦組織出現Aβ沉積并有類SP和NFT形成，較成功地模擬了AD的發病及病理特征。造模后發現模型小鼠腦內海馬部位APP基因表達水平顯著提高，剛果紅染色結果顯示，海馬SP的數量明顯增加^［9］。該模型集鋁中毒、衰老、Aβ沉積、NFT形成和記憶功能損害于一身，造模方法簡單，造價低廉，適合大規模藥物篩選。

③Wortmannin和GF-109203X聯用損害模型。王建枝^［10］同時在大鼠側腦室或雙側海馬注射wortmannin(磷脂酰肌醇3激酶抑制劑)和GF-109203X(蛋白激酶C抑制劑)，大鼠出現明顯行為學障礙，海馬GSK-3酶活性增加到原來的3.7倍， Tau蛋白一些特殊位點磷酸化明顯增強，并出現NFT樣病理變化，而骨架蛋白Tau的特殊位點的磷酸化程度與動物的學習、記憶障礙正相關，即Tau蛋白過度磷酸化程度越高，大鼠學習記憶能力越差。該類模型可用于篩選針對蛋白激酶過度激活引發的Tau蛋白AD樣異常過度磷酸化、NFT樣病理變化及學習、記憶障礙的AD治療藥物，還可用于研究蛋白激酶和AD發病機制之間的內在關系。

④其他雙因素聯用損傷AD模型。主要采用D-gal致衰老結合膽堿能神經系統損傷或Aβ誘導等其他因素制作AD模型，如喹啉酸(QA)與D-gal聯合誘導的AD模型，利用興奮性氨基酸受體激動劑QA海馬內注射破壞海馬膽堿能神經元，也有用具有神經毒作用的鵝膏蕈(ibotenic acid，IBO) 腦內注射結合大鼠腹腔注射D-gal方式或將Aβ40和小劑量的IBO共同注入大鼠海馬制作AD模型，這些模型均能較好的模擬出類似AD的部分病理變化，是國內研究AD常用模型。

雙因素聯用損傷AD模型在臨床上不僅有記憶功能的損害，同時兼見衰老表現，較好的模擬了AD的主要病理學改變，而動物自愈傾向和自愈時限的研究未見報告， 建立穩定性、重復性更好的模型有待進一步深入研究。

2.三因素聯用損傷致AD模型

①東莨菪堿(SCOP)、AlCl₃與D-gal聯合誘導的AD模型。研究者在每日D-gal腹腔注射和胃飼AlCl₃水溶液連續4周的基礎上于實驗觀察前腹腔注射SCOP誘導AD模型，擬建立集衰老、鋁中毒以及膽堿能系統損害為一體的三因素AD動物模型。該模型學習記憶能力顯著下降，且其記憶損害程度依次為:SCOP+AlCl₃+D-gal組＞D-gal+胃飼AlCl₃組＞D-gal+注射SCOP組。

②IBO、D-gal聯合與Aβ1-40誘導的AD模型。大鼠皮下注射D-gal 56 d的基礎上于Mey-nert基底核一次性注射IBO和左側腦室連續7 d注射Aβ1-40誘導AD模型，模型鼠出現記憶障礙，海馬皮層錐體細胞數量明顯減少，但未見NFT和SP等病理改變，推測可能與腦室作用時間及劑量有關。也有學者在大鼠腹腔內連續注射D-gal 6周后再于雙側海馬內分別注射Aβ和IBO誘導AD模型， 三種藥物聯用采用不同注射方式，均較成功模擬了集衰老、Aβ沉積以及膽堿能系統損害為一體的類似AD病理變化，較雙因素損傷模型更能體現疾病的復雜性和病變的廣泛性，但也存在注射部位不規范、注射劑量不一致等不統一之處，有待大樣本模型驗證研究。

③Aβ1-40、AlCl₃與重組人類轉化生長因子β1(TGFβ1)聯合誘導的AD模型在較早期Frautschy等^［11］設計Aβ1-40 加TGFβ1雙因素兩位點注射的大鼠模型，在一個位點，即腦室內注射溶解的Aβ(1-40)，遠離前一位點的另一位點注射可促進沉積的不同藥物， 避免注射位點附近大量Aβ聚集和復雜的注射損傷的影響。研究證實TGFβ1和Aβ1-40注射后可出現大量彌散性Aβ沉積。國內學者于大鼠側腦室內連續14 d注入Aβ1-40。連續5 d注入1%氯化鋁溶液，首次注射時在丘腦前背側核注入IOngTGFβ1，模型鼠不但出現大量淀粉樣蛋白沉積、ChAT活性降低，且在3個月后出現AD特征性的SP和NFT，此模型的這些特點都彌補了單因素鋁中毒模型的不足。

三因素損傷模型近年開展日漸增多，筆者認為過多的損傷因素不僅加重動物的病理負擔，而且加大制作模型的難度，模型動物存活率低，模型的穩定性和可重復性必定受到不同程度影響，因此結合實驗研究目的適當選擇雙因素損傷模型更為合理，如研究環境鋁暴露與AD關系可選用大鼠長期口服鋁液結合Aβ海馬注射制作AD模型，不僅縮短造模時間，避免單一鋁中毒造模時間過長，又能更為接近環境高鋁暴露下實際狀況。結合鋁與tau蛋白磷酸化密切關系及Aβ毒性制作的雙因素損傷AD模型更具有現實意義。在國內大多數實驗室不具備開展轉基因動物模型條件下，多因素損傷模型將是研究AD的主要選擇。

轉基因動物模型

1.轉APP基因鼠 最早于1991年首次報道成功將淀粉樣蛋白前體(beta amyloid precursor proteins， APP)基因轉入小鼠后，AD轉基因動物模型成為AD研究熱點。

①PDAPP小鼠。Games等第1次報道轉人類APP695swe和APP717V-F突變的PDAPP鼠，它是由C57BL/6鼠與DBA/2F1鼠交配產生。研究發現轉入人類突變的APP基因小鼠有APP高水平的表達，并于6~9月時在海馬、胼胝體及大腦皮層出現細胞外大量的β-AP沉積、神經炎斑塊、突觸喪失和小膠質細胞增生等類似AD的病理特征，但未見形成NFT。轉入人突變型APP基因并表現Aβ沉積的小鼠轉基因模型，標志著AD轉基因動物模型研究進入了新階段。而Dave M^［12］用β-AP疫苗免疫轉基因鼠能夠顯著的減少淀粉樣沉淀及減輕記憶力下降，支持β-AP作為AD中心角色的假說，轉PDAPP基因鼠為研究AD帶來新的突破，使得AD研究得到前所未有的高度。

②Tg2576小鼠。Hsiao等^［13］申請了專利的轉基因鼠。Tg2576小鼠是轉人類APP695基因小鼠，存在2個位點突變:670位賴氨酸突變成天門冬酰胺和671位蛋氨酸突變成亮氨酸。該小鼠在9～12個月時出現SP，隨著Aβ量的增多，Aβ沉積逐漸出現在額葉、顳葉、內嗅皮質、海馬、海馬回鉤前部、海馬回和小腦，其行為學改變有學習和記憶損傷等。Tg2576小鼠成功研制使其成為研究AD的提速工具，得到廣泛應用。

③APP23小鼠。將人類APP695基因通過倉鼠由轉人類APP695鼠和APP V717I鼠交配得來的APP23小鼠，比正常小鼠腦內多7倍的APP。在6個月時已有Aβ沉積，到24個月時大量出現在皮質和海馬，同時出現炎性反應:神經炎、突觸損傷及tau過度磷酸化，Aβ沉積隨著年齡增長出現數量和體積增多。大腦淀粉樣血管病更加區域化，在腦脊液中出現更多可溶性Aβ，SP比AD腦中的斑點可溶性更高。空間記憶障礙開始出現在3個月時，并進行性加重^［14］。

④TGCRND8小鼠。由轉人類APP695鼠和APP V717F鼠交配得來的TGCRND8小鼠，表達2個突變人類家族性ADPS1(M146L和L286V)基因。在3個月時Aβ沉積出現，神經炎相關病理變化出現在5個月時，神經膠質細胞出現在老年斑周圍，活性小膠質細胞與斑塊并存。在11周時出現空間保留記憶損害，在6～7周時出現聽力驚愕，且進行性加重^［15］。隨著注射Aβ肽免疫則SP和行為學損害有所減輕。

開創性的轉APP基因鼠AD動物模型為研究Aβ導致AD患者出現神經退行性病變發病機制提供了極其有力的工具，使得AD研究迅速進入一全新的境界，為攻克AD繪制出最新的起點。

2.轉tau基因鼠 一些不含SP的神經退行性疾病，如17號染色體相關聯帕金森綜合征額顳葉癡呆(FTDP-17)、皮質基底退行性疾病、Pick病等存在著由磷酸化tau構成的NFT。這些疾病的NFT不僅分布在神經元內，還分布于膠質細胞中。就目前研究資料而言，在AD患者中并未發現tau基因異常，而在FTDP-17中卻發現具有致病性的tau基因突變。

①轉人類野生型tau基因小鼠。最早tau小鼠模型神經元表達長的野生型tau同型體-htau40，神經纖維前纏結和過度磷酸化tau蛋白被觀察到。在此種小鼠中沒有觀察到tau蛋白絲的形成，另一種轉基因小鼠-htau44也有相似的結果。這些人類野生型tau基因小鼠顯示出與AD相關疾病中NFT損害的早期改變，但不能產生NFT并缺乏明顯的神經病學癥狀 。Ishihara-T等^［16］在過表達人類最小tao蛋白片段轉基因小鼠的海馬、扁桃體、內嗅皮質形成congophilic tau，并首次檢測出類似NFT的特定的和β折疊片層結構結合的包涵物。轉tau基因鼠相對轉APP鼠從另一角度詮釋AD中除Aβ沉積外另一特征性病變NFTs，開創研究AD新的篇章。

②JNPL3小鼠。此種小鼠表達人類FTDP-17突變tau基因(tau P301L)，通過剛果紅、Bielschowsky和Bodian銀染確認在腦干、間腦、小腦和脊髓有NFT形成^［17］。到10月齡時，90%出現運動和行為學障礙。JNPL3小鼠在出現癥狀2周內，衰退擴展到所有肢體，幾乎不能移動，出現肌張力障礙性體態。同時體重減輕，梳理、發音和睜眼困難。運動障礙使這些小鼠不能在Morris迷宮中進行測試。JNPL3小鼠成為研究NFT致病機制廣泛應用的工具，新近的轉基因動物模型多建立在此動物模型基礎上。

③rTG4510小鼠。這種小鼠的特點是表達了一種可抑制的人類tau的突變體，導致隨年齡增大而增多的NFT、神經元丟失和嚴重的前腦萎縮。抑制RTG4510小鼠轉基因tau的高表達后， 盡管NFT仍繼續蓄積，但小鼠記憶功能恢復，腦內神經元數量穩定，此研究結果提示溶解的tau比NFT更具神經毒性^［18］。

轉tau基因鼠證實FTDP-17突變加速tau聚合，導致體內神經細胞丟失和功能障礙，展現膠質細胞影響神經元功能的病理變化，最終表現行為學改變。轉tau基因模型作為研究AD主要病理學特征之一NFT形成及相關tau蛋白生化作用的工具，近年發展較為迅速，在AD研究中發揮著愈來愈重要的作用。

3.轉Aβ與tau基因鼠 隨著轉基因動物技術不斷完善和發展，在同一轉基因鼠內同時表達AD的兩大特征性病理變化Aβ和NFT很快從理論變成現實，把AD研究再推上新一級臺階，轉基因鼠AD模型從單轉基因到雙轉甚至三轉基因邁進，并取得顯著成果。

①Tg2576/tauP301L小鼠。由Tg2576小鼠和tauP301L(JNPL3)小鼠雜交而來。其行為學的發病方式及出現時間和JNPL3相似，如進行性后肢萎縮，呈彎腰駝背姿勢，體重減輕，梳理、發音及睜眼困難。Aβ沉積同Tg2576小鼠。NFT大量出現在邊緣系統和嗅覺皮質區^［19］。

②APP23/tauP301L小鼠。由APP23小鼠和tauP301L(JNPL3)小鼠雜交而得，其Aβ沉積與單轉APP23基因小鼠并無不同，但NFT病理變化卻較將APP23小鼠腦提取物注入單轉tauP301L基因鼠腦內所致NFT形成嚴重，注入的Aβ在缺少Aβ沉積時觸發tau病理變化，為AD病人腦內Aβ沉積神經解剖學定位與tau損傷發展及散布的差異提供了注釋。

③3xTg-AD小鼠。Oddo等分別把兩種突變基因APPSwe和tauP301L顯微注射入單轉PS1M146V基因鼠純合子的胚胎干細胞，得到的小鼠經篩選得到純合子或雜合子。該三轉基因小鼠腦內逐漸出現SP和NFT，突觸損傷包括隨年齡增長而逐漸下降的長時程增強電位出現在SP和NFT形成之前。這類小鼠在6個月時，出現神經元內Aβ沉積，而在12個月時可見細胞外Aβ沉積。Aβ沉積出現在NFT之前，首先沉積在皮質，然后在海馬。12個月時可出現NFT，出現的順序是先海馬后皮質^［20］。這類多種轉基因組合方法非常成功模擬了AD病理變化和行為學改變特征，將會成為研究AD的主流動物模型得以推廣應用。

4.其他轉基因鼠 結合遺傳因素與AD變化特征，已研制出能復制部分AD病理變化的多轉基因鼠模型，應用于研究涉及AD病變多個方面，使AD研究得以進一步深入開展。

①轉早老蛋白-1(PS1)基因小鼠。PS1是467個氨基酸殘基組成的跨膜蛋白，可在細胞中與APP形成復合物，參與APP轉運及合成后加工。中樞神經系統PS1主要集中在海馬和皮層內。PS1基因位于14號染色體，已發現至少有35種PS1基因突變與AD有關。轉PS1基因小鼠模仿AD的病理變化并不全面，多用于與其他轉基因鼠雜交產生雙轉基因鼠。比較典型的轉PS1基因PS1M146V小鼠。這類小鼠直到29個月時才出現大量Aβ42增生^［21］。

②APP/PS-1雙轉基因鼠。為表達人類突變APP751(KM670/671NLandV717I)與PS-1 (PS-1 M146L)雙轉基因鼠，改變Y分泌酶活性增加Aβ42形成和沉積，在Aβ沉積前觀察到行為學損害和神經元丟失，神經元丟失可在Aβ聚集區和星形膠質細胞附近，甚至在遠離老年斑沉積的實質被觀察到。APP分泌酶活性可作為研究AD中APP代謝紊亂非常理想的工具，將有不錯的研究前景。

③PDAPP/ApoE- /-小鼠。ApoE基因有3種等位基因ε2、ε3、ε4，分別表達ApoE2、ApoE3、ApoE4。ApoE4是AD相關聯的危險因素，對含有APP突變的FAD有促進作用，但對具有PS突變的FAD沒有作用。缺乏ApoE4的小鼠與PDAPP小鼠雜交的后代表現出Aβ沉積顯著減少。現在認為65歲以后發病的AD主要與ApoE4有關，并且ApoE4參與了β淀粉樣斑的形成。含有ApoE4表型的AD患者大腦中Aβ40和Aβ42免疫反應斑的水平都比不含ApoE4表型的AD患者水平要高。ApoE4與Aβ親和力強，體外混合可產生沉淀，它不能與tau蛋白結合，但能使tau蛋白磷酸化增加，干擾微管的裝配和完整性，導致NFT。ApoE2和ApoE3使AD發病率降低、發病年齡推遲。

④APP/ABCA1- /-小鼠。ATP結合盒轉運子A1（ ABCA1）可將細胞內膽固醇和磷脂移出細胞外，抑制細胞內膽固醇的沉積。ApoE脂質化和溶解狀態影響Aβ淀粉樣變，缺少ABCA1的APP雙轉基因鼠腦內ApoE含量下降，而其ApoE主要為能增加Aβ淀粉樣變潛力的不溶解的碳酸鹽，從而加劇Aβ淀粉樣變^［22］。過表達ABCA1的PDAPP/ABCA1雙轉基因鼠能夠顯著降低Aβ水平和老年斑沉積。

⑤anti-NGF 轉基因鼠。Capsoni-S等^［23］獲得一種表達中和的抗神經營養因子重組抗體的轉基因小鼠，在其皮質和海馬神經元出現老年斑、過磷酸化和不溶解的TAU蛋白以及神經元纖維絲纏結等年齡依賴性的神經退行性病變的病理變化，同時表現整個皮質廣泛神經元丟失，以及基底前腦膽堿能下降和行為障礙，這幾乎成為最能反映AD病理表現的動物模型。

⑥軸突運輸轉基因模型。AD病理變化涉及軸突運輸紊亂，在轉tau和APP基因鼠中觀察到軸突運輸障礙，減少驅動蛋白輕鏈的Klc+ /-/APP雙轉基因鼠加重軸突運輸障礙和APP淀粉樣變， tao與APP直接參與軸突運輸，tau調節微管與運動蛋白結合，而APP鏈接運動蛋白與“貨物”，但tau結合微管有多大程度影響軸突運輸障礙仍然未知^［24］。

上述各種轉基因小鼠各有優缺點:①轉APP基因小鼠多用于研究Aβ與AD的相互關系，典型的病理變化是Aβ量增多、SP形成、tau蛋白過度磷酸化但無NFT形成。常和其他幾種轉基因鼠雜交產生雙轉或三轉基因鼠，以更全面地復制出AD病理變化。②轉Tau基因小鼠用于研究tau與AD的關系，典型的病理變化是NFT的形成及明顯行為學改變。③其他雙轉及三轉基因小鼠則為了更全面地復制出AD病理變化多樣性或針對某一病理變化如軸突運輸障礙等，研究者常把2種或3種轉基因鼠雜交形成雙轉或三轉基因鼠，達到各自實驗目的。AD轉基因動物模型針對明確的AD病因，并具有AD的病理與功能變化，可望成為研究AD發病機制及治療藥物的理想模型。

總之，理想的AD動物模型應具有與老年性癡呆相似的基本特征：①模型動物具有AD的主要神經病理學特征SP和NFT；②出現AD的重要病理變化如大腦神經元死亡、突觸丟失和反應性膠質細胞增生等；③行為學上出現認知和記憶功能障礙。AD動物模型的研究經過幾十年的努力取得了很大進展，目前大致可概括為自然衰老模型、損害模型和轉基因動物模型三大類，但尚無一種能夠完全模擬人類AD病理、生化及行為改變的動物模型。每一種模型都在一定的程度或某些方面模擬了AD的癥狀和病理改變，它們各自具有自己的適用范圍和作用，又各有優勢和不足，應根據不同的實驗目的選擇合適的模型。總體趨勢從單因素的損傷模型到復合損傷模型，從單轉基因模型到雙轉甚至三轉基因模型，特別是多重轉基因鼠動物模型研究取得了令人鼓舞的結果，但仍存在諸多問題，如造價昂貴等，而代價較少的復合損傷AD動物模型卻是國內多數實驗室不錯的選擇。不可否認轉基因鼠動物模型更具有廣闊的應用前景。隨著我們對AD發病的細胞分子機制認識的不斷深入，新的更完善的動物模型將會出現，良好的AD動物模型最終將使AD的研究進入一個嶄新的時代， 進一步促進對AD的發病機制的了解和推動其藥物治療研究的進步，大大加速AD臨床治療進程。

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(收稿日期：2008-10-07 修回日期：2008-11-28)

(編輯：梁明佩)