維生素Ｃ防治腫瘤作用的研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 維生素C；腫瘤；劑量

文章編號：1003-1383(2008)06-0741-03中圖分

類號：R 977.23文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

維生素C（又稱抗壞血酸）是具有許多生物學(xué)功能的水溶性己糖衍生物，它的分子式是C6H₈O₆，其分子中2位和3位碳原子的兩個烯醇式羥基極易解離，釋放出H.+，而被氧化成脫氫維生素C。維生素C和脫氫維生素C在人體內(nèi)形成可逆的氧化還原系統(tǒng)，此系統(tǒng)在生物氧化、還原作用及細(xì)胞呼吸中起重要作用。維生素C參與氨基酸代謝、神經(jīng)遞質(zhì)、膠原蛋白和組織細(xì)胞間質(zhì)的合成；可降低毛細(xì)血管的通透性，加速血液凝固，刺激凝血功能，促進(jìn)鐵在腸內(nèi)的吸收，促使血脂下降；提高CI補(bǔ)體酯酶活性，增加補(bǔ)體CI的產(chǎn)生，促進(jìn)干擾素的產(chǎn)生，干擾病毒mRNA的轉(zhuǎn)錄，抑制病毒的增生；增加對感染的抵抗能力，參加解毒功能，并有抗組胺的作用及阻止致癌物質(zhì)生成的作用。維生素C在不同情況下顯示不同的作用：低濃度時為抗氧化作用，而高濃度時為強(qiáng)氧化作用^［1］。現(xiàn)就維生素C防治腫瘤的研究進(jìn)展綜述如下。

人體內(nèi)維生素C的水平低下與腫瘤的發(fā)生關(guān)系

在動物體內(nèi)，維生素C是從葡萄糖轉(zhuǎn)化而來的，而人體內(nèi)由于缺乏一種所謂“L-古洛糖酸內(nèi)酯氧化酶(L-gulonolactone oxidase) ”基因，不能將葡萄糖轉(zhuǎn)化為維生素C，只能由體外攝入。研究表明人類每天最佳抗壞血酸的攝入量是2.3克～9.5克，這是通過一般食物無法實現(xiàn)的，故人體普遍存在維生素C水平低下^［2］。

維生素C是一種很好的抗氧化劑，盡管紅細(xì)胞中維生素C的濃度比其它有核細(xì)胞低很多，但它能很好的保護(hù)紅細(xì)胞免受細(xì)胞外氧化應(yīng)激，能保護(hù)紅細(xì)胞免受高鐵血紅蛋白的影響^［3］。可以還原超氧化物、羥基、次氯酸以及其它活性氧化劑，這類氧化劑可能影響DNA轉(zhuǎn)錄或損傷DNA、蛋白質(zhì)或膜的結(jié)構(gòu)，所以維生素C在細(xì)胞氧化防御中可能起重要作用。最近發(fā)現(xiàn)其在決定數(shù)千種細(xì)胞蛋白質(zhì)的功能和相互作用的羥化反應(yīng)中扮演關(guān)鍵角色^［4］。羥化反應(yīng)是由各種含非血紅素鐵的二氧化酶催化，包括脯氨酰、天冬酰胺酰和賴氨酰二氧化酶、DNA修復(fù)酶，最重要的是在這些酶中活性形式的鐵離子（Fe^2＋）是由維生素C維持，故這些酶的活性依賴鐵離子和維生素C^［5］。在某些金屬致癌物如鎳、鈷離子等一方面是競爭二氧化酶中的鐵離子，另一方面是與維生素C反應(yīng)耗盡細(xì)胞內(nèi)的維生素C^［4］。曾有人對因癌癥死亡病人解剖發(fā)現(xiàn)病人體

內(nèi)的維生素C含量幾乎為零。

維生素C對機(jī)體細(xì)胞抗損傷和防瘤作用

人體內(nèi)由于代謝原因可產(chǎn)生氧自由基，這種氧自由基的氧化反應(yīng)對體細(xì)胞的許多結(jié)構(gòu)有損害作用。許多腫瘤的發(fā)生都是由于活性氧(reactive oxygen species，ROS) 對DNA的氧化損傷造成的，盡管其中大部分損傷可以修復(fù)，但仍有一些被氧化的堿基留在DNA中，這些氧化產(chǎn)物足以產(chǎn)生十分嚴(yán)重的基因突變。一些流行病學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，進(jìn)食含豐富維生素類物質(zhì)的食物，人群腫瘤的發(fā)病率低。Saygili等^［6］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在同年齡段的正常人血漿內(nèi)維生素C 的水平明顯高于同年齡段結(jié)腸癌患者。研究人員給12 735人在食物中添加維生素C及維生素E，連續(xù)應(yīng)用2年，然后通過8年的隨訪，發(fā)現(xiàn)服用維生素組腫瘤發(fā)生率較對照組明顯降低。Zeegers 等^［7］給120 852名55～69歲荷蘭志愿者食物中添加維生素C、維生素A、維生素E、葉酸等抗氧化劑，經(jīng)6.3年隨訪，結(jié)果顯示維生素C可明顯降低膀胱癌的發(fā)病危險。諾貝爾化學(xué)獎、和平獎獲得者萊納期·鮑林認(rèn)為，維生素C的最重要作用是增強(qiáng)身體的自然防御功能，特別是增強(qiáng)免疫功能。在腫瘤免疫學(xué)方面，維生素C和其他一些巰基抑制藥類似，可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗腫瘤免疫力，維生素C可激活T細(xì)胞，能增加干擾素的合成。在體液免疫中，抗體分子是由2個二硫鍵( 2S2S2)連接組成，而半胱氨酸是組成二硫鍵的基本物質(zhì)。但因食物中缺乏半胱氨酸，體內(nèi)的半胱氨酸是由胱氨酸通過氧化還原產(chǎn)生和提供。維生素C可促進(jìn)胱氨酸的氧化還原反應(yīng)，增加半胱氨酸的合成，為免疫球蛋白的形成提供了必須的原料^［8］。張曉嵐等^［9］研究表明， 維生素C具有提高細(xì)胞免疫和紅細(xì)胞免疫黏附功能，提高機(jī)體免疫力作用:能提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，增強(qiáng)某些細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)參數(shù)；能刺激白細(xì)胞介素IL-1、IL-6產(chǎn)生；可提高CD₃⁺、CD₊⁴、 CD₊⁴/CD₊⁸，降低CD₊⁸。研究人員給志愿者補(bǔ)充富含維生素C的膳食后，測定淋巴細(xì)胞和尿液中的80羥基脫氧鳥苷(800HdG) (假定的DNA 氧化損傷的生物標(biāo)志物) 的排泄量發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)DNA的氧化損傷水平有所降低。有研究人員用質(zhì)粒為載體大量擴(kuò)增相關(guān)基因的系統(tǒng)實驗證明，維生素C能阻止H₂O₂ 誘導(dǎo)的人類細(xì)胞基因突變^［10］。Schneider等^［11］認(rèn)為吸煙會使體內(nèi)氧自由基濃度上升而損害DNA，導(dǎo)致疾病如肺癌的發(fā)生。維生素C可以穩(wěn)定氧自由基，阻止其對DNA的損傷，給24名吸煙及不吸煙的志愿者口服1 000 mg維生素C 7天，然后檢測細(xì)胞DNA損傷，發(fā)現(xiàn)吸煙者和不吸煙者的DNA損傷率都下降，而吸煙者下降更明顯。維生素C亦能保護(hù)機(jī)體防止化療藥物對正常組織的損傷，Muralikrishnan等^［12］給予

合成纖維細(xì)胞肉瘤大鼠環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤及5-氟尿嘧啶引起血漿中脂質(zhì)代謝異常，同時給予維生素C后可抑制這種脂質(zhì)代謝異常，對化療的個體起保護(hù)作用。Blasiak等^［13］應(yīng)用細(xì)胞培養(yǎng)方法，檢測順鉑及三氧化硒造成的細(xì)胞及基因毒性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素C可保護(hù)這種損傷，而對DNA修復(fù)的細(xì)胞動力學(xué)無明顯影響，故認(rèn)為維生素C可減輕抗癌藥物的副作用。

維生素C治療腫瘤的作用

維生素C不僅對細(xì)胞有保護(hù)作用，而且對腫瘤細(xì)胞還有抑制及殺傷作用。有文獻(xiàn)報道維生素C可影響腫瘤凋亡相關(guān)基因p53， c-myc及bcl-2的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)合物合成，干擾腫瘤細(xì)胞代謝周期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化，限制腫瘤細(xì)胞的生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡^［14］。Hung CF等^［15］將神經(jīng)角質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞與維生素C一起培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)維生素C可抑制神經(jīng)角質(zhì)細(xì)胞瘤的DNA內(nèi)收形成及芳香胺-N-乙酰轉(zhuǎn)移酶活性及基因表達(dá)，從而抑制神經(jīng)角質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞生長。Reddy VG等^［16］認(rèn)為乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)的癌蛋白使p53蛋白降解，導(dǎo)致細(xì)胞周期異常，維生素C能下調(diào)轉(zhuǎn)述因子AP-1 對靶病毒（HPV）E6氧化還原的敏感性，穩(wěn)定p53，導(dǎo)致Bax基因上調(diào)，Bcl-2基因和端粒酶活性下調(diào)，引起p53及其靶基因Bax積聚而使宮頸癌細(xì)胞系Hela細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯，引起細(xì)胞凋亡。李能等^［17］研究亦認(rèn)為維生素C體內(nèi)血藥濃度對體外培養(yǎng)的人宮頸癌細(xì)胞的增殖有明顯抑制作用，使其細(xì)胞周期阻滯于G₀／G₁期，并誘導(dǎo)其凋亡。王新保等^［18］研究認(rèn)為維生素C對不同類型的胃癌細(xì)胞均表現(xiàn)為抑生長作用，并發(fā)現(xiàn)在一定濃度范圍內(nèi)隨濃度的增加抑制作用增強(qiáng)。維生素C不僅單獨(dú)使用表現(xiàn)出抗腫瘤作用，尤其作為輔助藥表現(xiàn)出很好抗腫瘤的協(xié)同作用。Grad JM等^［19］在培養(yǎng)的骨髓瘤細(xì)胞中加入維生素C，可降低谷胱甘肽的水平，維生素C與三氧化二砷起協(xié)同作用，能增加骨髓瘤細(xì)胞的凋亡。Gilloteaux J等^［20］把維生素C 與維生素K 一同加入培養(yǎng)的膀胱癌細(xì)胞系T24中，發(fā)現(xiàn)可引起細(xì)胞膜及有絲分裂缺陷、細(xì)胞體積縮小，同時染色體裂解、核濃縮及碎裂、核體積減小造成細(xì)胞類似于核裂解的死亡，這種細(xì)胞死亡不同于凋亡。李媛等^［21］研究顯示體外培養(yǎng)人肝癌細(xì)胞株HepG2，一定劑量的Vit C與As₂O₃聯(lián)用能顯著提高單用As₂O₃的細(xì)胞抑制率和細(xì)胞凋亡率，維生素C能顯著增強(qiáng)As₂O₃誘導(dǎo)細(xì)胞集中于S期，從而增強(qiáng)其促細(xì)胞凋亡作用。Bachleitner O Hofmann等^［22］用維生素C和三氧化二砷(As₂O₃)共培養(yǎng)急性前髓細(xì)胞性白血病(APL)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)維生素C并不是抗腫瘤細(xì)胞凋亡，而是協(xié)同As₂O₃ 誘導(dǎo)APL細(xì)胞凋亡。維生素C 和As₂O₃共同誘導(dǎo)APL細(xì)胞的凋亡率是單獨(dú)用As₂O₃ 誘導(dǎo)APL 細(xì)胞凋亡率的6倍，同樣僅維生素C處理該細(xì)胞系則未出現(xiàn)與對照組有顯著性差異的凋亡。Verrax 等^［23］研究表明維生素C能協(xié)同維生素K3殺傷腫瘤細(xì)胞，并指出主要是因為能激活腫瘤細(xì)胞死亡所需的酸性或堿性DNase，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡或死亡。Gilloteauxj等^［24］將維生素C與維生素K同時加入培養(yǎng)的膀胱癌細(xì)胞系T24中，也發(fā)現(xiàn)可引起細(xì)胞膜及有絲分裂缺陷、細(xì)胞體積縮小，同時核改變、染色體裂解、核濃縮及碎裂、核體積縮小造成細(xì)胞類似于核裂解的死亡，這種細(xì)胞死亡不同于凋亡。此外，王曉紅等^［25］在臨床應(yīng)用中， 通過大劑量天然維生素C加電磁波聯(lián)合治療中晚期非小細(xì)胞肺癌，療效提高，無并發(fā)癥發(fā)生，總有

效率(CR+PR) 治療組達(dá)63.13 %，對照組46.17%， 在療效方面兩組有顯著性差異。

維生素C防治腫瘤的可能機(jī)制

近年來的研究顯示大劑量的維生素C在治療或作為輔助藥聯(lián)合其他抗癌藥物治療惡性腫瘤方面具有很大的潛能，體外及動物實驗證實它對多種腫瘤有明顯的抑制作用。其機(jī)制主要可能有以下方面：

1.捕滅氧自由基保護(hù)細(xì)胞免受損傷，對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用 研究已經(jīng)證實，自由基是致機(jī)體衰老，誘發(fā)細(xì)胞癌變的禍?zhǔn)住＞S生素C在體內(nèi)和氧自由基結(jié)合發(fā)生氧化還原反應(yīng)，清除有害的氧自由基，對機(jī)體細(xì)胞起保護(hù)作用^［26］。多數(shù)作者認(rèn)為維生素C可以進(jìn)一步減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)本來就缺乏的過氧化物酶，并增加過氧化氫(H₂O₂)的產(chǎn)生。H₂O₂在過氧化物酶缺乏時在細(xì)胞內(nèi)聚集，對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用^{［27，28］}。正常細(xì)胞過氧化物酶含量是癌細(xì)胞10～100倍。這可能是維生素C殺傷腫瘤細(xì)胞同時不損傷宿主細(xì)胞的重要原因。另一方面， 維生素C可以阻止某些腫瘤細(xì)胞DNA合成而抑制細(xì)胞增殖。

2.導(dǎo)致細(xì)胞周期異常，加速環(huán)磷酸腺苷(cAMP)合成 維生素C可能為一種特異的細(xì)胞周期抑制因子，將腫瘤細(xì)胞阻滯于G₀ /G₁期，使其不能進(jìn)入S期，通過影響DNA的合成而抑制細(xì)胞增殖。另在惡變的組織細(xì)胞中環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)活性水平顯著升高，該酶具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增長的作用，而cAMP則可抑制腫瘤細(xì)胞的增長。維生素C在體內(nèi)通過促進(jìn)腎上腺素合成途徑，激活細(xì)胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶，加速cAMP合成;通過抑制磷酸二酯酶活性，降低cAMP分解，提高癌細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量過程，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和分裂，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化。

3.阻止亞硝胺、玻璃酸酶的合成 亞硝胺是公認(rèn)的致胃癌、食管癌的物質(zhì)。硝酸鹽和動物蛋白代謝后產(chǎn)生的胺相結(jié)合，即產(chǎn)生亞硝胺。而維生素C會與胺競爭結(jié)合硝酸鹽，抑制亞硝胺的生成。缺乏維生素C可能會使亞硝胺的生成增加而導(dǎo)致癌癥。另有報道認(rèn)為癌癥與玻璃酸酶的釋放有關(guān)，各種不同細(xì)胞的增殖，包括腫瘤細(xì)胞的增殖，均有玻璃酸酶的釋出。而維生素C可抑制玻璃酸酶的形成。食物中若缺少維生素C，血清內(nèi)玻璃酸酶水平升高，從而使細(xì)胞間質(zhì)解聚，使腫瘤細(xì)胞增殖，擴(kuò)散。

維生素C防治腫瘤的應(yīng)用前景

長期以來，人們只了解維生素C營養(yǎng)學(xué)作用，近些年來對它的抗癌作用尤其是作為輔助藥與各種抗癌藥物聯(lián)合治療各種疾病的研究越來越引起人們的興趣，在治療腫瘤的實驗研究和臨床治療中已經(jīng)取得一定成效并顯示出良好的前景，今后致力的方向主要包括：①進(jìn)一步研究和闡明維生素C的生理作用分子機(jī)制。闡明維生素C的生理作用分子機(jī)制不僅可為臨床應(yīng)用治療腫瘤提供有力的理論依據(jù)，也為尋求并開發(fā)安全有效的維生素C類似藥物提供線索，擴(kuò)大治療范圍；②維生素C與一些抗癌藥物協(xié)同作用的機(jī)制也有待進(jìn)一步探討，為臨床上對腫瘤實施新的治療方法奠定基礎(chǔ)；③新近的研究有發(fā)現(xiàn)維生素C量的使用不當(dāng)會給機(jī)體細(xì)胞帶來毒副作用、致DNA 損傷作用以及放大某些致癌劑的致癌作用，因此我們在利用維生素C 優(yōu)勢的同時也要充分考慮它可能的負(fù)面效應(yīng)。

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(收稿日期：2008-08-27 修回日期：2008-11-21)

(編輯：梁明佩)