抗菌藥合理應用及主要品種評價

中圖分類號：R97 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)01-0005-09

衛生部頒布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》（以下簡稱《指導原則》）正在全國貫徹實施，這為臨床用藥提供了規范，對提高我國感染性疾病的抗菌治療水平、減緩細菌耐藥性產生、降低醫藥費用產生著深遠影響。

合理應用抗菌藥最關鍵的是盡量從臨床標本中培養出致病菌，針對致病菌種類選藥。當病原菌不明時，可根據感染的部位、患者相伴情況、年齡等，分析最可能的致病菌選用合適的抗菌藥給予經驗療法。本文從臨床應用出發，對合理用藥的基本思路，主要品種定位及肝、腎功能不全者和老年人、新生兒、孕婦、哺乳婦女的抗菌藥物應用作一簡要介紹，并闡明聯合用藥與預防用藥的指征。

1 合理用藥的基本思路

1.1 針對感染的病原用藥

《指導原則》強調的基本原則，首先圍繞應用抗菌藥有無指征及查明感染原以便針對性用藥，實質上是要求臨床醫生確立強烈的病原學觀念，提高病原確診的比例。

對于治療性用藥，《指導原則》強調：“診斷為細菌性感染者”或“由真菌、結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等病原微生物所致的感染”方為應用抗菌藥的指征。而“診斷不能成立者，以及病毒性感染者”，均無指征。這對臨床提出了明確的用藥要求。為此，臨床醫師必須提高確診細菌及其他致病微生物所致感染的能力，并能依據患者的臨床表現、有關化驗等輔助檢查結果及流行病學資料排除病毒性感染和其他非感染的發熱性疾病（如腫瘤、膠原性疾病等）的可能。

對于預防性應用的指征以及用藥方案，在《指導原則》中規定得更為具體。在內科領域將“預防一種或兩種特定病原菌入侵體內引起感染”、“預防在一段時間內發生的感染”和原發疾病“可治愈或緩解者，預防用藥可能有效”這三種情況列為指征。上海的“實施細則”中列表規定了具體指征，如在傳染病的流行期，應用有效抗菌藥物預防百日咳桿菌所致的百日咳或腦膜炎球菌所致的流腦等；預防用藥防止A組溶血性鏈球菌感染所致的風濕熱復發等。《指導原則》同時指出一系列不宜常規預防應用抗菌藥物的情況，包括病毒性感染、昏迷、休克等。外科預防用藥國內濫用抗菌藥情況嚴重，《指導原則》規定很明確，即“預防手術切口感染，以及清潔-污染或污染手術后手術部位感染及術后可能發生的全身性感染”。清潔手術因“手術野無污染，通常不需預防用抗菌藥物”，僅對某些特定情況才考慮預防用藥，包括手術范圍大、時間長、污染機會多；重要臟器手術或異物植入術；高齡或免疫缺陷者等高危人群施行手術。至于手術預防用藥的品種未作硬性規定，但清潔手術主要預防切口葡萄球菌感染，一般選用頭孢唑啉等第一代頭孢，而清潔－污染手術和污染手術預防手術部位感染及全身感染，主要針對相應部位的正常菌群和污染菌，常選用第三代頭孢或加甲硝唑。各醫療機構應嚴格制定各類手術預防用藥的具體方案才能落實。

《指導原則》強調“盡早查明感染病原，根據病原種類及細菌藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物”，這是合理用藥的關鍵所在，故要求“有條件的醫療機構，住院病人必須在開始抗菌治療前，先留取相應標本，立即送細菌培養，以盡早明確病原菌和藥敏結果；門診病人可根據病情需要開展藥敏工作”。目前不少醫院送細菌培養的標本太少，即使做培養，但標本留取常不規范，培養技術不嚴格，培養及藥敏結果尚未結合病人臨床表現予以科學評價。

規范收集相應標本做病原培養、鑒定及藥敏測定是明確致病原最基本的途徑。根據標本陽性結果可選擇針對性強、抗菌作用優的抗菌藥，以獲滿意療效。涂片、染色檢查常在即時獲得有價值的病原診斷結果，如流腦疫區病人瘀點挑刺液涂片染色見革蘭陰性雙球菌，可確診流腦。病原培養結果可靠，但需花費時間，常在數天后才能獲得病原診斷結果，然后再調整用藥方案。

病原體培養呈陽性并非就是感染，或一定是該病原菌感染。需依據感染部位、病人臨床表現的特點以及病人不同病理、生理特點來綜合分析。尤其要對細菌培養陽性的結果仔細分析，不能簡單地按其藥敏測定結果隨便用藥。

細菌反復培養為同一種病原體，病人又有感染的表現，常可診斷為致病菌；而病人無感染表現，雖細菌培養陽性，或重復培養結果反復變化，則可能是污染菌或正常菌群。

如果標本來自密閉腔，如從血液、腦脊液、漿膜腔液檢出細菌，只要排除操作污染可能，即可判斷為致病菌。而本來就有正常菌群寄植部位的標本培養陽性，就要辨別是正常菌群還是引起感染的病原菌。

依據感染部位和病人臨床表現的特點，正確判斷致病菌性質，這也是確定致病原的重要途徑，有助于盡早選用有效的用藥方案，對于危重感染患者尤為重要。臨床醫生應不斷提高判斷病原的本領，例如嚴重細菌感染患者出現遷移性膿腫，多考慮由金葡菌、消化鏈球菌、類桿菌等引起，因為金葡菌產生的透明質酸等代謝產物和酶，消化鏈球菌與類桿菌產生的肝素酶有助于細菌擴散入血；如感染部位有氣體產生，組織缺血壞死，膿液惡臭常示由厭氧菌所致；膿液呈帶熒光的黃綠色示綠膿桿菌感染；感染組織壞死、周緣呈黑色提示為產黑類桿菌感染；慢性竇道、膿液似豆渣常為結核性病變；厭氧菌感染伴溶血性黃疸要考慮為產氣莢膜桿菌產生的α毒素所致。這些判斷病原的經驗，需在實踐中積累，成為臨床診斷的重要手段。

在未獲得病原培養結果前，或培養陰性或病情危重時，應參考經典權威著作介紹的經驗療法，根據感染部位、病人的病史與臨床特點，結合本地區病原流行病學資料與耐藥狀況，針對最可能的致病原，確定首選藥、可選藥，這乃是針對致病原合理應用抗菌藥最實用的途徑。在《指導原則》的第四部分“各類細菌性感染的治療原則及病原治療”一章作了部分描述，例如社區獲得性肺炎、細菌性腦膜炎，對臨床應用具很高的實用價值。

1.2 依據抗菌藥的藥理特性選擇最佳方案

選用抗菌藥需綜合考慮“病原體－藥物－人體”三個關鍵因素。《指導原則》指出“按照藥物的抗菌作用特點及其體內過程特點選擇用藥”。作者體會選用抗菌藥物不能僅僅滿足于“有效”，對嚴重病例應選用針對致病菌具強大抗菌活性，在感染部位的藥物濃度高，對患者又是安全的品種，才能迅速控制感染獲滿意療效。那么各種抗菌藥具有哪些最突出的特性呢？一般可從以下三方面分析出其他品種難以與之相比的、臨床實用價值大的特性，臨床上遇到危重感染選用時可充分發揮其最突出的特性。

1.2.1 獨特的抗菌特點

可從藥物的抗菌譜確定各品種獨特的抗菌特點。例如，萬古霉素與去甲萬古霉素對各種革蘭陽性菌，特別是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林表葡菌（MRSE）和腸球菌具強大的抗菌活性，作用優于其他現有品種。國內至今未出現耐萬古霉素或耐去甲萬古霉素的MRSA和MRSE，故臨床上治療嚴重的葡萄球菌或腸球菌感染，包括MRSA、MRSE所致的各種感染，萬古霉素與去甲萬古霉素理所當然列為首選藥。又如，第三代頭孢菌素中，頭孢他啶對綠膿桿菌的作用最強，其次為頭孢哌酮；氨基糖苷類中妥布霉素對綠膿桿菌的作用最突出，其次為慶大霉素。因此，通常將頭孢他啶和妥布霉素作為綠膿桿菌嚴重感染的首選方案；而對耐頭孢他啶、耐慶大霉素的綠膿桿菌感染，選用亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類和異帕米星、阿米卡星等耐氨基糖苷鈍化酶的品種，或聯合應用。

必須強調的是，單純從藥物的抗菌譜有時并不能確定其獨特的抗菌特點，而應與作用類似的藥物比較予以明確。如亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類雖然抗菌譜極廣，對大多數需氧菌與厭氧菌、革蘭陽性菌與陰性菌均具強大抗菌作用，單從抗菌譜而言，該組藥物可用于病原菌不明的感染，且通常能奏效，但極容易造成濫用，促使細菌耐藥性的產生。因為第三、四代頭孢菌素及氟喹諾酮類、β-內酰胺酶抑制劑復合制劑、頭霉素類、氧頭孢烯類等也具有類似抗菌譜，許多情況下完全可作為選用藥；某些老品種的聯合用藥方案如哌拉西林加慶大霉素或阿米卡星也能顯示一定的療效。深入分析可見，碳青霉烯類的獨特之處在于對各種鈍化酶包括超廣譜β-內酰胺酶非常穩定，優于現有的其他品種，故其適應證應主要用于革蘭陰性產酶菌、多重耐藥菌為主的嚴重感染、混合感染、院內感染和免疫缺陷者感染，將這一最重要的特點用于臨床，既能確保療效，還能嚴格控制其適應證，在臨床上保持持久的有效性。

1.2.2 藥物在感染部位濃度足夠高且維持一定時間

抗菌藥的吸收、分布、代謝、排泄等藥動學特點直接影響藥物在感染部位的濃度高低和決定抗菌殺菌的持續時間。 大多數抗菌藥在血供豐富的組織及尿、漿膜腔中的濃度可達有效水平，故這些部位的細菌感染易控制。但在血供差的組織或有生理屏障的部位(如骨、腦脊液、前列腺等)，藥物濃度較低。臨床醫生應熟悉哪些抗菌藥可達有效水平，在選藥時必須考慮。例如，克林霉素、林可霉素、磷霉素、環丙沙星、依諾沙星等在骨組織中濃度較高，超過常見致病菌的抑菌濃度；氯霉素、磺胺藥（SD、SMZ)和TMP、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧頭孢、氟康唑、氟胞嘧啶、異煙肼、吡嗪酰胺、利褔平等較容易透過血腦屏障，多數青霉素類及頭孢菌素類藥物、美羅培南、環丙沙星、氨曲南、萬古霉素類、阿米卡星、伏立康唑等也能透過血腦屏障；而氟喹諾酮類、紅霉素、SMZ、TMP、四環素等藥物在前列腺組織中的濃度較高。臨床醫師可根據致病菌的種類，從中選用組織濃度高，且抗菌作用強的品種。

1.2.3 對病人安全性高特別對小兒、老人、孕婦、哺乳婦、肝功能或腎功能不全者更應考慮藥物的安全性。例如治療多重耐藥的革蘭陰性桿菌敗血癥，可選用亞胺培南等碳青霉烯類抗生素。但病人若是老年人、腎功能不全者或有中樞神經系統疾患史者，則應選用該組藥物中引起抽筋等中樞神經系統不良反應發生率顯著較低的品種如美羅培南、帕尼培南等。

臨床上對小兒、老年人選用β-內酰胺類抗生素較為安全。孕婦可安全選用β-內酰胺類、大環內酯類（除酯化物外）、磷霉素等。一般肝功能不全者宜選用大多數β-內酰胺類、磷霉素、氨基糖苷類、萬古霉素類及多黏菌素類，其次可選環丙沙星、氧氟沙星等，可按原常規劑量給藥。腎功能不全者盡量選用主要經肝膽系統排泄、或在體內代謝率較高的，或經腎、肝雙重途徑排泄，對腎臟無毒性的品種。

2 抗菌藥物主要品種的臨床定位

根據近年上海地區細菌耐藥性監測的資料，臨床上引起感染的致病菌中，革蘭陰性菌約占60%以上，其中以大腸桿菌、綠膿桿菌和肺炎克雷伯菌為最常見。革蘭陽性菌約占1/3，且以耐藥葡萄球菌為主，所占比例近年來有回升趨勢。城市綜合性教學醫院中產青霉素酶的葡萄球菌可高達80%～90%，而耐甲氧西林的菌株也見明顯增多，有的監護病房中占40%～90%。此外，尚有一定比例的真菌。各種細菌中，耐藥菌、產酶菌的比例均見增高，出現了產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）的革蘭陰性菌，耐萬古霉素腸球菌，耐青霉素肺炎球菌及嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌屬等非發酵革蘭陰性菌，可見對常用抗菌藥均耐藥的廣泛耐藥菌。

近年應用于臨床的抗菌藥新品種正是針對臨床病原菌的現狀而開發的。居多的品種有β－內酰胺類（尤其是其它β－內酰胺類）、氟喹諾酮類、大環內酯類和抗深部真菌藥等。

2.1 青霉素類

青霉素與青霉素Ⅴ：其抗菌譜窄。雖然對革蘭陽性菌、陰性球菌、嗜血桿菌屬等少數陰性桿菌及螺旋體均有良好作用，但主要用于不產酶的革蘭陽性菌包括葡萄球菌、鏈球菌屬、芽胞桿菌等所致的感染。

根據血藥濃度的高低，不同制劑的適應證略有不同。青霉素鈉或鉀鹽的血藥濃度高，可用于較重的感染，如肺炎、心內膜炎、白喉、破傷風、鉤體病等。普魯卡因青霉素血藥濃度低，用于輕、中度感染。芐星青霉素的血藥濃度極低，主要用于預防感染：預防引起風濕熱復發的溶血性鏈球菌咽喉部感染以及預防心臟瓣膜病或瓣膜手術者因某些操作所致的感染性心內膜炎。青霉素Ⅴ屬苯氧青霉素，耐胃酸，可口服，其抗菌作用稍次于青霉素，血峰濃度3～5 mg/L(服0.5 g)，用于敏感菌所致的輕度感染，如咽喉炎、中耳炎、支氣管炎、丹毒等。

耐酶青霉素：抗菌譜窄。對青霉素酶穩定，主要用于產酶葡萄球菌所致的各種感染。本組青霉素雖對鏈球菌、肺炎球菌、表皮葡萄球菌等青霉素敏感菌株也具一定的抗菌作用，但不如青霉素，故一般不用于這些細菌所致的感染。因藥物難以透過血腦屏障，均不用于中樞神經系統感染。

國內主要品種中抗菌作用強、血藥濃度高的是氟氯西林和雙氯西林，前者的注射劑用于較重感染，而輕癥感染可選口服制劑雙氯西林。其次為氯唑西林(鄰氯青霉素)，而苯唑西林的抗菌作用稍弱，血藥濃度較低（見表1），故較重的感染需加大劑量至6～12 g/d。

氨基青霉素：抗菌譜廣。對不產酶的葡萄球菌、鏈球菌的抗菌作用次于青霉素，對腸球菌的作用良好，且對流感嗜血桿菌、大腸桿菌、沙門菌屬、奇異變形桿菌、志賀菌屬等革蘭陰性桿菌具良好的抗菌活性。在膽汁中濃度高，易透過血腦屏障，在腦脊液中可達有效水平。主要用于上述革蘭陰性桿菌、腸球菌所致的各種感染，包括中樞神經系統感染。

主要品種有氨芐西林和阿莫西林，其抗菌譜及抗菌活性相似。阿莫西林對腸球菌和沙門菌屬的作用較強，而氨芐西林對流感桿菌作用稍強。然而，阿莫西林的殺菌作用更強更快；皮疹發生率明顯低于氨芐西林；同劑量口服后，阿莫西林的血藥濃度較高，生物利用度高。因此口服給藥，以阿莫西林為優。

廣譜青霉素：抗菌譜廣。除了對氨基青霉素敏感的細菌外，本組對包括綠膿桿菌在內的各種革蘭陰性桿菌均具良好的抗菌作用。雖然對脆弱類桿菌等厭氧菌也有一定作用，但不單獨用于厭氧菌感染，以免臨床應用過濫而促使細菌耐藥。因此，廣譜青霉素主要用于各種革蘭陰性桿菌所致的感染。

國內主要有5種品種（見表2）。羧基青霉素中羧芐西林抗菌作用較弱，治療重癥革蘭陰性桿菌感染時，每日劑量需高達20～30 g，大量的鈉對老年人、心功能不全者等難以承受，現已不用。替卡西林比羧芐西林的作用強2～3倍。脲基青霉素的抗菌作用優于羧基青霉素，其中哌拉西林和呋芐西林對革蘭陰性桿菌的活性與阿洛西林、美洛西林相似或稍強，在膽汁中濃度均較高。美洛西林和哌拉西林又可作為革蘭陰性桿菌引起的中樞神經系統感染選用藥物。呋芐西林的水溶性較差，臨床上難以推廣使用。

作用于革蘭陰性菌的青霉素：抗菌譜窄，僅對腸桿菌科細菌具良好作用，但對綠膿桿菌等葡萄糖非發酵菌和革蘭陽性菌、厭氧菌均無效。國內曾生產美西林（mecillinam），用于腸桿菌科細菌所致的感染。藥物主要作用于青霉素結合蛋白2（PBP-2），與其他青霉素作用靶位不同，因此，治療嚴重感染時可與其他青霉素聯合用藥。

2.2 頭孢菌素類

頭孢菌素具有類似青霉素的優良藥理特點，亦屬繁殖期殺菌劑，與靜止期殺菌劑（氨基糖苷類）聯合常獲協同作用，可用于嚴重感染和免疫缺陷者感染；組織分布好，部分品種可透過血腦屏障，適用于各系統器官感染，毒性低，一般能安全用于小兒、老人和孕婦。大多數頭孢菌素對β-內酰胺酶穩定，耐酸，過敏反應發生率低，過敏性休克較少；其抗菌譜對常見致病菌的覆蓋率高，因此實用價值更大。

頭孢菌素抗菌譜雖廣，但對腸球菌和脆弱類桿菌的作用甚微。各代頭孢菌素抗菌譜的側重點不同，較重的革蘭陽性菌感染宜選第一代頭孢，而較重的革蘭陰性菌感染宜選第三、四代頭孢（見表3）。然而耐青霉素的肺炎球菌對第三代頭孢非常敏感，因此可用于相應感染。

第一代頭孢中較突出的品種為頭孢唑啉，可用于感染較重的病例。頭孢拉定的抗菌作用稍弱，單藥用于肺炎或皮膚軟組織、泌尿道、消化道等感染，因其毒性低，不含鈉，更適用于老年人、新生兒、浮腫、心功能不全、高血壓等病人，其不同制劑可供口服、肌注或靜脈給藥，臨床換用方便。頭孢氨芐的抗菌作用與頭孢拉定相似，口服均用于上呼吸道、下尿路、腸道感染及輕度皮膚軟組織感染。頭孢噻吩對革蘭陽性菌作用較強，除此以外無更突出的藥理特點。頭孢噻啶透過腦脊液的濃度較高，但其腎毒性明顯，已不應用（見表4）。頭孢噻吩與頭孢唑啉在與腎毒性抗菌藥或速尿聯合用藥時，也會呈現腎毒性，應予注意。國內首創的頭孢硫脒對腸球菌具獨特的抗菌作用，已有臨床應用的報道。

第二代頭孢菌素的抗菌譜比頭孢唑啉等第一代頭孢更廣。對耐青霉素葡萄球菌等革蘭陽性菌的作用稍次于頭孢唑啉，但對革蘭陰性菌的作用更強，不僅對大腸桿菌、奇異變形桿菌、流感桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬的作用優于第一代，且對部分產氣桿菌、肺炎克雷伯菌、枸櫞酸桿菌也有一定抗菌活性。頭孢呋辛（cefuroxime）是較好的品種，對腸桿菌科細菌的抗菌作用良好；對細菌產的β-內酰胺酶極其穩定; 幾無腎毒性；能順利透過血腦屏障； 既有注射又有口服制劑。頭孢替安（cefotiam）的抗菌譜與頭孢呋辛相似，但難以透過血腦屏障，無更突出的藥理特點。

第三代頭孢菌素的主要特點是對各種革蘭陰性桿菌如腸桿菌科細菌的作用突出，毒性低，對β-內酰胺酶穩定。頭孢噻肟（cefotaxime）對腸桿菌科細菌的作用較優，但對綠膿桿菌的作用較差，在體內代謝使抗菌作用減弱，故嚴重感染時用藥劑量需高。頭孢他啶（ceftazidime）是頭孢菌素中對綠膿桿菌、沙雷菌屬等作用最優的品種，對部分不動桿菌屬等其他非發酵革蘭陰性桿菌也有一定作用；對某些免疫功能不全者感染具良好療效。頭孢曲松（ceftriaxone）的抗菌作用介于上述兩品種之間；透過血腦屏障的藥物濃度居頭孢菌素首位；其消除半衰期長達8 h，故每日只需給藥1～2次；40%的藥物自膽汁排泄，更適用于肝膽系統與中樞神經系統細菌感染，肝或腎功能不全者使用也較為安全，藥物劑量的調整不很嚴格；不良反應主要表現為對腸道正常菌群有一定影響。頭孢哌酮（cefoperazone）對綠膿桿菌、沙雷菌屬的作用僅次于頭孢他啶，對其它革蘭陰性菌的作用不如其它第三代品種；對β-內酰胺酶不穩定；約70%的藥物自膽汁排泄，故適用于肝膽系統感染及腎功能不全者感染。該藥難以透入腦脊液；易引起腸道菌群紊亂，且可致凝血功能障礙，在大劑量長時間使用時易引起出血傾向（見表5），應監測凝血酶原時間。此外，少數病人出現戒酒硫樣反應。頭孢唑肟（ceftizoxime）與頭孢噻肟相似，但在體內不代謝，半衰期稍長，國內應用較少。頭孢匹胺（cefpiramide）的分子結構和藥理特點與頭孢哌酮相類似，對綠膿桿菌的作用更優，但對腸桿菌科細菌的作用稍差。頭孢地嗪（cefodizime）與頭孢噻肟相似，而綠膿桿菌、腸桿菌屬、陰溝桿菌、枸櫞酸桿菌、不動桿菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌等對其耐藥。該品種的最大特點是具有免疫反應調節作用，體內、體外試驗均證實可刺激吞噬細胞殺菌功能，促進炎癥細胞趨化作用和CD4+細胞數增高，然而現有的臨床資料尚未充分證實該品種對免疫缺陷者感染的療效優于其它第三代品種。一些細菌耐藥監測資料顯示，濫用頭孢菌素，尤其是三代頭孢可誘導某些細菌產生ESBLs，加速細菌耐藥。

第四代頭孢菌素對革蘭陽性菌的作用優于第三代頭孢，與第二代頭孢相似；對革蘭陰性菌的作用優于第三代頭孢；主要特點為對廣譜β-內酰胺酶和個別ESBL穩定，與酶的親和力更低；對細菌細胞膜的穿透力更強。主要品種有頭孢吡肟（cefepime）和頭孢匹羅（cefpirome），主要用于嚴重的革蘭陰性菌感染，包括某些耐第三代頭孢菌素的革蘭陰性菌所致的感染。臨床上難以確定細菌產生何種ESBLs，故通常不推薦四代頭孢用于產ESBLs菌株所致的感染。

第一代頭孢口服品種頭孢氨芐、頭孢拉定與頭孢羥氨芐的抗菌作用相似，均用于上呼吸道、下尿路和腸道等輕癥感染。但血藥濃度、血清半衰期等略有不同，頭孢羥氨芐的血藥濃度稍高，血清半衰期稍長，每日給藥2次即可，藥物依從性更好（見表6）。

頭孢克羅（cefaclor ）為口服第二代頭孢，對革蘭陰性菌作用優于第一代頭孢;口服吸收好，血藥濃度高，劑型多，進食對藥物吸收影響小;國內臨床已推廣應用。頭孢呋辛酯供口服，與靜脈注射用藥可組成序貫給藥方案;其空腹給藥的生物利用度僅為33%，進餐后可提高至50%;藥片嚼碎后效價下降，故幼兒不宜選用。頭孢丙烯的口服吸收率也較高，臨床療效總體與頭孢克羅相似（見表7）。

口服第三代頭孢菌素有頭孢克肟（cefixime）、頭孢布烯（ceftibuten）、頭孢地尼，頭孢泊肟等（見表8）。這些品種雖屬第三代頭孢，而對β-內酰胺酶穩定。對腸桿菌科細菌的抗菌作用強，但葡萄球菌屬、腸球菌屬、綠膿桿菌、不動桿菌屬等均對其耐藥。其口服吸收大多數較好，半衰期長，一日只需服藥1～2次，其中頭孢布烯的血藥濃度較高。常用于耐藥革蘭陰性菌所致的呼吸道感染、尿路感染、膽道感染等及第三代頭孢靜脈用藥奏效后的維持治療。

2.3 其它β-內酰胺類

主要包括頭霉素、氧頭孢烯類、β-內酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類和單環類5組。

頭孢西丁（cefoxitin）、頭孢美唑（cefmetazole）、頭孢替坦（cefotetan）和頭孢咪唑并非頭孢菌素，實屬頭霉素。頭孢西丁的抗菌譜與第二代頭孢相似，但對包括脆弱類桿菌在內的各種厭氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；對β-內酰胺酶非常穩定；對部分ESBLs也較穩定。適用于腹部外科、婦產科、口腔科等的革蘭陰性需氧菌感染及與厭氧菌的混合感染。可代替青霉素類、頭孢菌素或慶大霉素等氨基糖苷類聯合甲硝唑、氯霉素或林可霉素的給藥方案，可避免氨基糖苷類、氯霉素等的毒副作用，也可作為產ESBLs菌株感染的選用藥。頭孢美唑與頭孢西丁相似，抗菌作用稍強，血藥濃度稍高，但難以透入腦脊液，不用于中樞神經系統感染（見表9）。頭孢替坦和頭孢拉宗（ceftuperazone）應用較少，前者的半衰期較長，每日給藥僅需2次，后者對需氧革蘭陰性桿菌的作用優于頭孢西丁。

氧頭孢烯類主要有拉氧頭孢（moxalactam，latamoxef）和氟氧頭孢（flomoxef）。均具第三代頭孢菌素類似的抗菌譜，且對各種厭氧菌具良好的抗菌作用；對β-內酰胺酶穩定；血藥濃度高而持久，可透入腦脊液。拉氧頭孢因影響凝血功能可導致出血，故臨床應用受到限制。氟氧頭孢的血藥濃度更高，且未見出血傾向不良反應。

β-內酰胺酶抑制劑與青霉素、頭孢菌素合用時，可保護β-內酰胺類抗生素不被酶破壞，起了擴大抗菌譜和增強抗菌活性的作用。主要包括克拉維酸（clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）和他唑巴坦（tazobactam）。其中他唑巴坦的抑酶作用最強，其他依次為克拉維酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入腦脊液。阿莫西林-克拉維酸適用于產酶的葡萄球菌、腸球菌、淋球菌、腸桿菌科細菌、流感桿菌、卡他莫拉菌、脆弱類桿菌等所致的感染。氨芐西林-舒巴坦的抗菌譜與阿莫西林-克拉維酸相仿，兩藥均有靜脈注射和口服制劑，但后者口服吸收率更高，皮疹發生率較低。頭孢哌酮－舒巴坦的抗菌譜廣，頭孢哌酮的抗菌作用增強。該品種對不動桿菌等非發酵菌的抗菌作用較突出，對目前臨床上增多的非發酵陰性桿菌感染療效良好。哌拉西林-他唑巴坦對各種革蘭陰性菌具良好作用，且對腸球菌和脆弱類桿菌的抗菌作用強，故可用于包括腹腔感染和盆腔感染在內的多種嚴重感染和混合感染。替卡西林-克拉維酸和頭孢哌酮-舒巴坦也適用于嗜麥芽窄食單胞菌感染（見表10）。部分β-內酰胺酶抑制劑的復方制劑可作為產ESBLs菌株感染的選用藥。

市場上尚有其他配對的β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑如阿莫西林-舒巴坦、美洛西林-舒巴坦等正在臨床擴大應用，其臨床適應證、療效及其不良反應尚待進一步驗證。

臨床應用的碳青霉烯類有亞胺培南（imipenem）、帕尼培南（panipenem）和美羅培南（meropenem），其共同特點為抗菌譜極廣，抗菌作用強，對革蘭陽性與陰性菌、需氧菌與厭氧菌均具有良好作用，而最大的特點為適用于多重耐藥或產β-內酰胺酶的菌株引起的嚴重的革蘭陰性菌感染、混合感染、耐藥菌感染和免疫缺陷者感染，也是對產ESBLs菌株感染療效最佳的品種。亞胺培南具一定腎毒性，且對人體腎臟上皮細胞的去氫肽酶不穩定，故需加用等量的去氫肽酶抑制劑西司他丁（cilastatin）以降低腎毒性和增加原藥的濃度。亞胺培南在劑量大、滴速快時可引起中樞毒性反應，特別是老年人、腎功能不全者、有中樞神經系統疾病基礎或癲癇病史者更易發生，表現為肌顫、肢體抽動，甚至有癲癇樣發作。帕尼培南的抗菌作用與亞胺培南相似，對綠膿桿菌的作用稍差，對革蘭陽性菌作用較強，血藥濃度較高，也具一定的腎毒性，故加用倍他米隆（betamipron）以減少藥物在腎臟中的積聚，減低腎毒性。美羅培南對革蘭陽性菌的作用稍次于亞胺培南，對各種革蘭陰性菌包括綠膿桿菌、腸桿菌科細菌的作用均稍優，對厭氧菌的作用三藥相仿。該品最大的特點是對去氫肽酶穩定，不需與酶抑制劑合用；且中樞毒性較低；不僅可靜滴，還可肌注給藥（見表11）。

最近進入臨床應用的厄他培南（ertapenem）對需氧菌的抗菌譜窄于亞胺培南，對銅綠假單胞菌、不動桿菌等非發酵菌呈耐藥，對流感桿菌、卡他莫拉菌作用優，對腸桿菌科細菌優于亞胺培南，對革蘭陽性菌較次。該品對人腎去氫肽酶穩定，半衰期較長（4.3～4.6 h），可一日給藥1次。中樞毒性低，主要用于產ESBL菌株所致的感染，有厭氧菌參與的腹腔、盆腔感染及社區獲得性呼吸道感染等。

單環類的主要品種為氨曲南，其抗菌譜窄，對腸桿菌科細菌、流感桿菌、氣單胞菌屬、淋球菌等具良好抗菌作用，但不動桿菌屬、產堿桿菌和各種厭氧菌對本品的敏感性差。對酶穩定；可透過血腦屏障；毒性低微；對青霉素或頭孢菌素過敏者可慎用該品。適用于嚴重的革蘭陰性菌感染，對粒細胞減少等免疫缺陷者感染可獲良好療效。合并革蘭陽性菌或厭氧菌感染時，需與克林霉素等抗菌藥聯合應用。

對第三代頭孢菌素和氨曲南都耐藥的革蘭陰性菌桿菌基本屬產ESBLs菌株，國內以大腸桿菌和肺炎桿菌為多見。產ESBLs菌株在國內有明顯增多趨勢，其感染治療的首選藥為碳青霉烯類，其次有β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑、頭霉素。

2.4 氨基糖苷類

細菌所產的乙酰轉移酶、磷酸轉移酶和核苷轉移酶等氨基糖苷類鈍化酶可破壞卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、西梭霉素等，而阿米卡星（amikacin）、奈替米星（netilmicin）和異帕米星（isepamicin）對鈍化酶較穩定。阿米卡星的抗菌譜與慶大霉素相似，其抗菌活性優于卡那霉素，但稍次于慶大霉素。特點是對許多腸道革蘭陰性菌和綠膿桿菌所產的氨基糖苷類鈍化酶相當穩定，故對慶大霉素耐藥菌株所致的感染可獲良效，而對慶大霉素敏感株所致的感染仍應選用慶大霉素。阿米卡星主要影響耳蝸神經，總體上其耳、腎毒性與慶大霉素無明顯差別。奈替米星的抗菌作用與慶大霉素相似；對各種氨基糖苷類鈍化酶較穩定，稍次于阿米卡星，故對耐慶大霉素菌株具良好作用，但稍次于阿米卡星。其耳、腎毒性較慶大霉素稍低，臨床用于革蘭陰性桿菌（主要為耐慶大霉素菌株）所致的感染。依替米星（etimicin）是國內自主開發的新品種，其分子結構與奈替米星極相似，僅少一雙鏈，故更穩定。已有資料證實依替米星對部分耐慶大霉素的革蘭陰性桿菌像奈替米星一樣仍具良好作用，可惜未作全面的對氨基苷鈍化酶的穩定性測試。其抗菌作用及耳、腎毒性及其臨床療效均與奈替米星相似。異帕米星的抗菌譜與阿米卡星相似。除綠膿桿菌外的大多數革蘭陰性菌對異帕米星更敏感。該品對氨基糖苷類鈍化酶的穩定性優于阿米卡星。其腎毒性與其它品種相似，而耳、腎毒性比阿米卡星稍低。主要用于革蘭陰性桿菌嚴重感染，特別是對其它品種包括阿米卡星耐藥菌株所致感染。妥布霉素與西索米星（sisomicin）雖然對綠膿桿菌的作用優于慶大霉素，但對鈍化酶不穩定，故可用于慶大霉素敏感菌株，而不適用于耐藥株所致感染。核糖霉素的抗菌作用比卡那霉素還低，用于輕癥感染。

2.5 氟喹諾酮類

氟喹諾酮類抗菌藥屬化學合成藥，其抗菌譜廣，不僅對各種革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌、不動桿菌均具有良好抗菌活性，而且對革蘭陽性菌、耐藥菌以及衣原體、支原體、弓形體、軍團菌、結核桿菌及非典型分支桿菌、麻風桿菌等細胞內病原體均具強大作用。大多品種的口服生物利用度高，組織分布好，可透入腦脊液，更適用于前列腺、骨關節、中樞神經系統感染，特別對多種病原體所致細胞內感染和耐藥革蘭陰性菌感染具良效。原則上不用于兒童，以免影響骨關節發育。常用品種中，環丙沙星與氧氟沙星的抗菌作用較突出。其中氧氟沙星對革蘭陽性菌的作用較強，對革蘭陰性菌的作用稍次于環丙沙星；其口服生物利用度高；不良反應發生率低；與茶堿、咖啡因和華法林等藥物的相互作用不明顯，因此是比較優良的品種。環丙沙星對革蘭陰性菌包括綠膿桿菌的作用較突出，其靜脈給藥更適用于嚴重感染者。依諾沙星和培氟沙星的血藥濃度高于環丙沙星，但不良反應及藥物相互作用也較明顯，故臨床應用應予注意。諾氟沙星的血藥濃度低，僅適用于敏感菌所致的腸道、尿路及呼吸道輕度感染（見表12）。

左氧氟沙星（levofloxacin）為氧氟沙星的左旋異構體，其抗菌作用比氧氟沙星略強；口服吸收率達100％；不良反應更少。洛美沙星（lomefloxacin）、氟羅沙星（fleroxacin）、妥舒沙星（tosufloxacin）和司帕沙星（sparfloxacin）等對革蘭陰性菌的作用與環丙沙星相似或稍次，洛美沙星和氟羅沙星的消除半衰期長，一日只需服藥1～2次；妥舒沙星和司帕沙星對革蘭陽性菌和厭氧菌的作用更強。然而，氟羅沙星不良反應的發生率高（>10%），以消化道和神經系統反應為主；洛美沙星與司帕沙星的光敏皮炎較突出；這些都限制了臨床應用。有較大推廣前景的品種應具以下特點：1)抗菌譜能復蓋耐青霉素肺炎球菌等耐藥菌、支原體、衣原體等胞內病原，厭氧菌等，且抗菌作用優;2)不良反應程度輕;3)細菌不易耐藥，需2個位點突變才耐藥，其中加替沙星（gatifloxacin）、莫昔沙星（moxifloxacin）等具備這些條件，其某些不良反應是否影響還需注視。

氟喹諾酮類抗菌藥應用以來，大腸桿菌、葡萄球菌等細菌已產生明顯耐藥性，因此應注意掌握其適應證，主要用于以下革蘭陰性桿菌和細胞內感染：1)呼吸系感染，革蘭陰性菌支氣管及肺部感染；2)生殖系感染，包括單純性、復雜性尿感、細菌性前列腺炎、淋病等；3)腸道感染，包括菌痢、旅游者腹瀉、中性粒細胞減少者胃腸炎等；4)耐氯霉素傷寒及其它沙門菌屬感染；5)革蘭陰性桿菌骨髓炎、關節炎；6)革蘭陰性桿菌所致皮膚軟組織、五官與傷口感染；7)若MRSA仍對其敏感，可聯合用藥，用于不能耐受萬古霉素的耐甲氧西林金葡菌感染；8)沙眼衣原體、支原體等所致的呼吸道、泌尿生殖系等胞內感染以及耐藥結核桿菌和其它分支桿菌、麻風桿菌所致的感染。

2.6 大環內酯類

麥迪霉素、螺旋霉素與乙酰螺旋霉素、交沙霉素等相繼用于臨床，其抗菌作用都未超過紅霉素，但胃腸反應減輕，肝毒性低微，某些品種對厭氧菌作用稍優。阿齊霉素（azithromycin）與克拉霉素（clarithromycin）對革蘭陽性菌、某些革蘭陰性菌如流感桿菌、卡他莫拉菌、淋球菌等的作用增強，優于紅霉素；對厭氧球菌、脆弱類桿菌等以及支原體、衣原體等細胞內病原的作用也優于紅霉素；口服吸收好，組織內濃度都明顯高于血藥濃度；消除半衰期較長，每日服藥次數少；不良反應(包括肝毒性)低于紅霉素。主要用于院外獲得性呼吸道感染、淋病、非淋球菌泌尿生殖系感染與敏感菌所致皮膚軟組織感染。其中克拉霉素的抗菌作用更為突出，還用于幽門螺桿菌感染。羅紅霉素(roxithromycin)的抗菌作用與紅霉素相仿或稍差，對支原體、衣原體的作用良好；其血藥濃度可高達10 mg/L，組織內濃度高；消除半衰期長；不良反應發生率低。

2.7 多肽類

去甲萬古霉素為國內首創的多肽類抗生素，與萬古霉素的化學結構相似，兩藥的抗菌譜、藥理毒性特點相同。對各種革蘭陽性菌特別是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）與表葡菌（MRSE）及腸球菌屬具強大抗菌活性，國內尚未見耐萬古霉素的MRSA和MRSE。本品有確切的耳、腎毒性，隨著制劑純度的提高，其毒性已見減低，但對腎功能不全者、老年人、新生兒不宜輕易選用。必須選用時應嚴格調整劑量，有條件時監測血藥濃度作個體化給藥。臨床上主要用于嚴重的葡萄球菌與腸球菌感染，包括MRSA與MRSE的嚴重感染。口服可治療艱難梭菌所致的偽膜性腸炎。去甲萬古霉素的療效與萬古霉素相似，其純度在逐步提高。

替考拉寧（teicoplanin，壁霉素）的分子結構、抗菌特點均與萬古霉素相似，對大多數金葡菌包括MRSA、鏈球菌、腸球菌與艱難梭菌的作用優于萬古霉素；對凝固酶陰性的表皮葡萄球菌的作用較萬古霉素略差。其組織分布好，消除半減期長達47 h，一日只需給藥1次，但難以透入腦脊液，細菌對其易產生耐藥性。主要不良反應為局部疼痛、皮疹和暫時性肝功能異常，而耳、腎毒性則較少見。臨床可用于嚴重的革蘭陽性菌感染，特別適用于難以接受萬古霉素的患者的耐藥菌株如MRSA、腸球菌感染及其青霉素過敏者陽性菌感染與艱難梭菌性偽膜性腸炎。

2.8 磷霉素

主要的特點為：1）抗菌譜廣，屬繁殖期殺菌劑。對大多數革蘭陽性菌、陰性菌包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、綠膿桿菌均有作用，但殺菌作用不強。2）具類似化學合成藥的特點，與其他抗生素無明顯交叉耐藥及交叉過敏；組織分布好，能透入各種組織與體液包括腦脊液中。3）口服磷霉素鈣的生物利用度低，磷霉素氨丁三醇的生物利用度稍高（34%～41%），在尿液中長時間保持高濃度，更適用于尿路感染。本品蛋白結合率低。4）不良反應少，以消化道為主，腹瀉等發生率較高，但反應輕。偶引起過敏、嗜酸性粒細胞增多、肝轉氨酶增高等。但對肝、腎、血液系統、神經系統的毒性極低。肝、腎功能不全者仍可選用，但必須注視相應毒性反應。

臨床上主要用于敏感菌所致的各種輕、中度感染，如尿路感染、腸道感染，皮膚感染、呼吸道感染等。當與β-內酰胺類、氨基苷類、萬古霉素等聯合時，可用于相應耐藥菌感染，如耐藥革蘭陰性桿菌、MRSA所致的敗血癥、腦膜炎、肺部感染等。鑒于磷霉素的特點，也常用于病原菌不明的需氧菌感染以及肝、腎功能不全者的敏感菌感染等。

2.9 硝基咪唑類 

甲硝唑、替硝唑、奧硝唑的共同特點為：1）對多種厭氧菌包括脆弱類桿菌、幽門螺桿菌具良好的抗菌作用，僅不產芽孢的革蘭陽性桿菌耐藥，本組藥物對所有的需氧菌無效。2）對陰道毛滴蟲、梨形腸鞭毛蟲等原蟲具良好抗菌作用。3）口服吸收好，直腸栓劑給藥在血中也可達有效濃度。組織分布好，在各種體液包括腦脊液、唾液、精液中均達有效濃度。4）不良反應以消化道為主，另有過敏反應、白細胞減少等。大劑量用藥可引起頭痛、肢體麻木、多發性神經炎、共濟失調等神經系統癥狀。少見戒酒硫樣反應和血紅蛋白尿。

甲硝唑、替硝唑、奧硝唑的分子結構和抗菌作用相似，口服吸收率、半衰期和不良反應稍有差別（見表13）。國內少有資料證實厭氧菌對甲硝唑的耐藥率見增高。 

2.10 抗真菌藥

吡咯類抗真菌藥中的酮康唑與咪康唑用于治療深部真菌感染，但血藥濃度較低，故其療效有限。氟康唑（fluconazole）的抗真菌譜廣，口服吸收迅速而完全，血藥濃度高，蛋白結合率低，組織分布好，可透過血腦屏障。其不良反應主要為消化道反應、轉氨酶一過性增高等。既有口服，又有靜脈制劑。主要用于各種深部真菌感染，也可用于免疫缺陷者的黏膜念珠菌感染。據報道，近年來上海地區的念珠菌（主要為非白念珠菌）約10％對其耐藥，并未見明顯增高。

伊曲康唑（itraconazole）的抗真菌譜也較廣，口服血藥濃度低，進食可增加吸收，峰濃度僅為0.18 mg/L，其混懸液口服吸收率提高。組織內濃度比血藥濃度高，藥物難以透過血腦屏障。不良反應與其它吡咯類品種相似。臨床上主要用于組織胞漿菌病、球孢子菌病、芽生菌病和曲霉等深部真菌感染，有人用于隱球菌腦膜炎取得療效。該品已有靜脈制劑，其價格昂貴，故應注意掌握適應證。

伏立康唑（Voriconazole）是吡咯類抗真菌藥物中最新的品種，其抗真菌譜廣，與氟康唑相仿。對曲霉、耐氟康唑或兩性霉素B的部分念珠菌屬、雙相型真菌有效。有靜脈和口服制劑，口服吸收好，生物利用度約96％，組織分布好，在腦脊液中可達有效濃度。不良反應并不突出，除肝功能損害、皮膚過敏等反應外，引起視覺異常為主要的特殊不良反應，約有30%的病人出現視力模糊、色覺改變、畏光等，一般較輕，不必停藥。國產品僅有口服制劑供應，目前主要用于侵襲性曲霉病及不能耐受其他抗真菌藥或用藥后療效不佳的嚴重深部真菌感染。

兩性霉素B對各種深部真菌感染的療效確切，至今未見明顯的細菌耐藥性產生。但藥物能產生腎、中樞神經系統等多種突出的毒性反應，影響臨床選用。近年來研制的兩性霉素脂質體、脂質復合體與脂質分散體，其腎毒性明顯較兩性霉素低，劑量可增至3～5mg/(kg#8226;d)，組織濃度高，估計有相當的實用價值，其中較好的品種為脂質體（L-AmB），已有國產品供應。

卡泊芬凈（Caspofungin）屬棘白菌素類抗真菌藥，對念珠菌屬、曲霉、某些雙相型真菌、卡氏肺孢子菌等均具良好作用，但隱球菌耐藥。其作用機制不同于其他抗真菌藥，主要通過抑制真菌細胞壁基本組分糖苷的合成酶，從而破壞胞壁結構完整性。人類的細胞無靶位，因此其毒性明顯比兩性霉素B低。靜脈滴注后的血藥濃度高達12 mg/L，消除半衰期為9～10 h，藥物在肝內代謝，約1/3經糞便、40％經尿排泄，對腎功能不全者及輕度肝功能不全者一般不需調整劑量。主要不良反應為發熱、嘔吐等靜滴相關反應以及肝功能異常、低鉀等。主要用于侵襲性曲霉病、念珠菌病等嚴重的深部真菌感染。成人首劑70 mg，以后每日50 mg緩慢靜滴。

(收稿日期：2007-11-16)