學習新《評定標準》，認真做好ＧＭＰ檢查

中圖分類號：R95 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)01-0014-04

在經歷了“齊二藥”、“欣弗”事件之后，藥監(jiān)部門對GMP認證工作進行了認真的反思，經過多次修改和討論，廣泛征詢企業(yè)和藥監(jiān)部門的意見后，最終出臺了與1998年版GMP配套的新的《藥品GMP認證檢查評定標準》（以下簡稱《評定標準》）。

為什么要修改《評定標準》？新《評定標準》究竟新在何處？作為GMP檢查員應該如何在今后的檢查中遵循新《評定標準》？筆者作為一名GMP檢查員，現就這些非常引人關注的問題談談自己的看法和理解。

1 修改《評定標準》的原因

我國自1998年強制實施藥品GMP至今，已歷經整整9年的時間，與1998年版GMP配套的《評定標準》也實施了近8年。在這8年中，從藥品GMP限期實施的啟動、推進、加速至最后的攻堅戰(zhàn)，無不凝聚著廣大藥品生產企業(yè)人員和藥品監(jiān)管人員的心血，顯著提高了制藥企業(yè)的廠房設施和裝備水平，迅速普及和提高了對藥品GMP的認識，在實施GMP和GMP認證檢查方面積累了一定的經驗，藥品質量有了一定的保證。

但前一階段藥品GMP認證的限期實施也暴露出《評定標準》存在不少問題。這些問題的存在，在不同程度上影響了GMP在國內藥品生產企業(yè)中的科學實施，影響了GMP認證的效果，同時不利于確保藥品的安全、有效和質量，“齊二藥”、“欣弗”等一系列藥害事件更是給我們敲響了警鐘。因此，《評定標準》必須進行修改。

1.1 缺乏對被認證企業(yè)弄虛作假行為的制約

在目前社會普遍存在不誠信行為的狀況下，《評定標準》沒有設定對被認證企業(yè)弄虛作假行為實施制約的條款，難以制止弄虛作假之風。

1.2 關鍵項目的設置重硬件，輕軟件

1998年版GMP本身就對硬件提出了很多要求，對國內藥品生產企業(yè)普遍薄弱的軟件管理要求不夠全面，不夠具體。而原來的《評定標準》設置的56項關鍵項目，硬件檢查項目有32項，軟件檢查項目有24項，前者明顯多于后者，這樣更助長了企業(yè)忽視質量保證體系建立的風氣，造成已通過藥品GMP認證檢查的藥品生產企業(yè)仍然存在著藥品安全和質量方面的重大隱患。

1.3 缺乏與藥品注冊管理要求的匹配

由于藥品的生產監(jiān)管與注冊監(jiān)管相脫節(jié)，長期以來，企業(yè)的生產行為難以通過GMP認證或其它藥品生產監(jiān)管得到嚴格的規(guī)范和有效的約束，不按藥監(jiān)部門批準的處方和工藝生產藥品的現象普遍存在，有些企業(yè)甚至連藥品注冊申報的資料也不保存，國內藥品生產始終存在安全和質量的重大隱患。

歐盟和WHO的GMP通則中都明確要求，藥品的生產必須符合注冊批準的要求，并將此作為評價藥品是否可以放行的首要條件，而1998年版GMP中盡管引入了藥品放行的概念，《評定標準》中也有相對應的檢查項目，但對于如何評價卻缺乏類似要求，不利于規(guī)范企業(yè)的藥品生產和質量控制行為。

2 新《評定標準》中體現的新內容

提高通過認證的判定標準、強調與藥品注冊要求相匹配、強化軟件管理和強化無菌藥品管理是新《評定標準》的四大亮點。

亮點之一：提高通過認證的判定標準。具體表現在以下3個方面：

⑴對被認證企業(yè)弄虛作假行為的制約

目前，有為數不少的藥品生產企業(yè)在GMP認證中存在不同程度的弄虛作假行為，為有效制止這種行為，新《評定標準》特別規(guī)定，“在檢查過程中，發(fā)現企業(yè)隱瞞有關情況或提供虛假材料的，按嚴重缺陷處理。檢查組應調查取證，詳細記錄。”

其實，這樣的評判標準在上海早已實施了1年以上，應該說對被認證企業(yè)確有一定的約束。但原來的《評定標準》中，如果檢查發(fā)現的嚴重缺陷少于3條，可以限期整改，而按照新的《評定標準》，一旦有嚴重缺陷，就被判定為不得通過認證。由此可見，新《評定標準》對企業(yè)弄虛作假行為的制約力更大。這樣的評定標準是完全與國際標準接軌的，美國甚至將藥品生產企業(yè)的弄虛作假行為定性為刑事犯罪。

這就充分提醒企業(yè)務必切切實實地去真正實施GMP，任何弄虛作假的行為都不再會被藥監(jiān)部門所容忍，企業(yè)務必要建立實施GMP的長效機制，不要認證一結束不規(guī)范行為馬上就回潮，又回到認證前的老路上去。

⑵關鍵項目的重新設置

原來的《評定標準》共有檢查項目225項，其中關鍵項目56項，一般項目169項，而新《評定標準》共有檢查項目259項，其中關鍵項目92項，一般項目167項。新增的檢查項目主要都是軟件管理的檢查項目，新增的關鍵項目主要也都是軟件管理的檢查項目。這提示我們，今后的GMP認證將從重視硬件轉向同時注重軟件，這與目前的監(jiān)管形勢是完全相吻合的。經過前一輪的GMP認證后，絕大部分企業(yè)已經在廠房、設施和設備上有了明顯提高，硬件有了一定的保障，但軟件管理偏弱，亟需加強，否則無法避免藥害事件的頻頻發(fā)生。

⑶認證檢查結果評定標準

原來的《評定標準》中，如果認證檢查發(fā)現嚴重缺陷少于3條，可以限期整改，如果嚴重缺陷多于3條的才被判定為不通過認證，但新《評定標準》中，如有嚴重缺陷將即可被判定為不通過認證。這說明新的評定標準更嚴了。

亮點之二：強調與藥品注冊要求相匹配，可從以下各條檢查項目中找到依據，如3904條中提到，“直接接觸藥品的包裝材料應經過批準”，6301 條中提到，“藥品生產企業(yè)應有藥品的申請和審批文件”，*6601條中提到，“藥品應嚴格按照注冊批準的工藝生產”，*6804條中提到，“原料藥應按注冊批準的工藝生產。批生產記錄應反映生產的全過程”。

這些要求的提出使得藥品生產監(jiān)管必須與藥品注冊監(jiān)管更緊密地結合起來，讓不同的藥品監(jiān)管職能部門共同形成監(jiān)管合力。其實，按照注冊批準的工藝生產是藥品生產監(jiān)管的核心之一，也是《藥品管理法》中對于藥品生產企業(yè)的基本要求，否則就是違法。如果企業(yè)可以不按注冊批準的工藝生產，那么藥品的注冊審批又有什么意義呢？新《評定標準》中的這些要求也完全是與國際GMP標準相接軌的，歐盟對人用藥品GMP基本要求中就明確規(guī)定了藥品生產企業(yè)必須按照藥品上市許可批準的要求和GMP要求生產藥品，并適用于預定的用途，符合預定的質量標準。

亮點之三：強化軟件管理。具體表現在提高和完善了人員、質量、生產、物料和文件管理的檢查項目。

在人員方面，新《評定標準》新增了很多關鍵項目，如*0401、*0402、*0403、*0501、*0602、*0606條，應特別引起注意。其中*0401條增加了“主管生產和質量管理的企業(yè)負責人……應對本規(guī)范的實施和產品質量負責”，這雖然是1998年版GMP的要求，但在原來的《評定標準》中沒有列入，并且這個條款現在設置為關鍵項目，這充分說明藥監(jiān)部門期望企業(yè)的最高管理層應對GMP的實施和產品質量負起責任，不能唯利是圖，只從經濟效益考慮而完全忽視產品質量。在日趨激烈的市場競爭中，質量和技術才是真正能使企業(yè)經久不衰的法寶。這與國際上其他藥監(jiān)部門也完全是有共識的，歐美發(fā)達國家的藥品監(jiān)管人員也認為，企業(yè)最高管理層的態(tài)度對于實施GMP和保證產品質量至關重要。

*0602 條“企業(yè)負責人和各級管理人員應定期接受藥品管理法規(guī)培訓”是新增檢查項目，且為關鍵項目，這提示我們，企業(yè)的管理層一定要加強法規(guī)的學習，強化法制觀念。

*0606條與原來的《評定標準》相比，增加了“從事藥品質量檢驗的人員應……具有基礎理論知識和實際操作技能”，并新增為關鍵項目，這也是從“齊二藥”事件中得到的深刻教訓。目前，國內藥品生產企業(yè)的實驗室雖說在檢驗儀器和設施上有了進步，但管理水平普遍還是比較低的，其中檢驗人員的素質和技能較低是根本原因。

在質量管理方面，新的《評定標準》強調了質量管理部門的獨立性，賦予了質量管理部門對物料供應商選擇的質量否決權，如*7401、7601條，還賦予了更多的職責，又如7515 條規(guī)定，“質量管理部門應制定和執(zhí)行偏差處理程序，所有偏差應有記錄，重大偏差應具有調查報告”，7602條規(guī)定，“企業(yè)應根據工藝要求、物料的特性以及對供應商質量體系的審核情況，確定原料藥生產用物料的質量控制項目”。新的《評定標準》還在*7509中條增加了“質量管理部門應……按試驗原始數據如實出具檢驗報告”的要求，對此應引起足夠的關注。

在生產管理方面，新的《評定標準》除增加了與藥品注冊要求相匹配的檢查項目外，還特別增加了對中間體的貯存要求，如7013條規(guī)定， “生產中的中間產品應規(guī)定貯存期和貯存條件”，還增加了無菌藥品生產的要求，又如*7010條規(guī)定，“無菌藥品生產用物料、容器、設備或其他物品需進入無菌作業(yè)區(qū)時應經過消毒或滅菌處理”。

在物料管理方面，新的《評定標準》增加了供應商評估的檢查項目，如4101條規(guī)定，“物料應從符合規(guī)定的供應商購進并相對固定，供應商應經評估確定。對供應商評估情況、供應商資質證明文件、質量管理體系情況、購買合同等資料應齊全，并歸檔”。物料的倉儲管理也增加了不少新檢查項目，如3802、3804、4004、4102、4303、4603條，對物料的入庫驗收、收發(fā)記錄、中藥材的養(yǎng)護和管理提出了要求。*3905條改為新增的關鍵項目，即“物料應按批取樣檢驗”。這些變化都突出強調了物料管理方面的質量控制要求。

在文件管理方面，新增檢查項目最多，如6101、6102、6103、*6201、6202、6203、6204、6301、*6302、*6303、*6304條，有些是關鍵項目。應特別引起關注的是*6201條，即“生產工藝規(guī)程的內容應包括：品名、劑型、處方和確定的批量，生產工藝的操作要求，物料、中間產品、成品的質量標準和技術參數及貯存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等”，其中增加了“確定的批量”這一要求，也就是說，生產工藝規(guī)程一定要規(guī)定生產批量，不能只寫一個處方，而在實際生產中卻隨意設定生產批量，生產操作一定要標準化。生產批量固定是工藝穩(wěn)定、工藝驗證和產品質量穩(wěn)定的基礎，生產批量不固定，生產工藝參數就沒法設定，工藝驗證就成了一句空話。產品工藝不能穩(wěn)定，產品質量又怎能穩(wěn)定呢？因此，改變生產批量通常就是需要進行工藝驗證，并對驗證批次的產品進行穩(wěn)定性考察，穩(wěn)定性考察數據證明產品質量有保證的，方可正式實施生產批量的變更。藥品生產企業(yè)務必對生產批量予以高度重視。

亮點之四：強化無菌藥品的管理。具體體現在以下幾個條款中，如*3102條規(guī)定，“無菌藥品生產用滅菌柜應具有自動監(jiān)測、記錄裝置，其能力應與生產批量相適應”，*3104條規(guī)定，“無菌藥品生產中過濾器材不得吸附藥液組分和釋放異物，禁止使用含有石棉的過濾器材”，*7009條規(guī)定，“無菌藥品的藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔應有規(guī)定”，*7010條規(guī)定，“無菌藥品生產用物料、容器、設備或其他物品需進入無菌作業(yè)區(qū)時應經過消毒或滅菌處理”，*7510條規(guī)定，“最終滅菌的無菌藥品成品的無菌檢查應按滅菌柜次取樣檢驗”。

這些條款有的原來未列入關鍵項目，有的是根據規(guī)范新增的，有的修改后明確標明只適用于無菌藥品。這說明對于高風險的無菌藥品管理要求越來越高，既注重生產過程中的微生物控制，又注重了產品無菌檢查的控制。

其中需要特別提醒的是，滅菌柜的自動監(jiān)測、記錄裝置應與滅菌程序的自動控制裝置分別設置，彼此獨立。在歐盟GMP的無菌藥品附錄中就有這樣的要求。企業(yè)如需對滅菌設備加裝自動檢測或記錄裝置，應予以注意。

3 作為GMP檢查員在今后的檢查中應嚴格遵循新《評定標準》

3.1 GMP檢查員應認真學習新的《評定標準》

對于《評定標準》中新的修改內容，GMP檢查員應逐一加以領會，把握其變化的脈絡和方向，這樣才不至于在檢查中造成被動，才能使新的《評定標準》實施到位。

3.2 GMP檢查員還應對目前藥品生產企業(yè)中弄虛作假的行為提高警惕

檢查員一旦在檢查中發(fā)現此類行為，務必收集確鑿的證據資料，決不姑息。實施GMP的前提就是要誠實守信，實事求是，要有科學的態(tài)度，否則就很難做到持續(xù)改進。只有做到科學合理、實事求是，才能使制藥行業(yè)的風氣得到凈化。

3.3 GMP檢查員應恪盡職守，不能在檢查過程中刻意規(guī)避關鍵項目的缺陷

盡管目前的《評定標準》仍然采用事先設定關鍵項目的做法，非常剛性，一定程度上還存在不合理性，但是，從上述對部分新增關鍵項目的分析中可以看出，關鍵項目的設定還是有其合理性的一面，有些以往都是有血的教訓，付出了慘痛代價的，需要檢查員在檢查過程中給予特別的重視。

檢查員應始終牢記，我們是代表藥監(jiān)部門在執(zhí)行認證檢查，藥監(jiān)部門存在的意義在于保護公眾的健康和生命，促使藥品生產企業(yè)改進管理。在檢查中嚴格執(zhí)行《評定標準》，固然會使一部分藥品生產企業(yè)不能通過認證，停止部分藥品的生產，給企業(yè)的生產經營活動帶來影響，甚至會給一些企業(yè)的員工帶來影響，但是由于保證了上市藥品的安全、有效和質量，保護了守法經營的企業(yè)，最終對保護公眾的健康和生命是有利的，對于維護藥監(jiān)部門為民執(zhí)政的形象是有利的，是政府執(zhí)政能力的具體體現，這是一個“共贏”的結局。如果檢查員放棄職守，讓有嚴重缺陷的企業(yè)通過GMP認證，盡管“帶病”的藥品生產企業(yè)可以繼續(xù)生產經營，但因為上市藥品的安全、有效和質量得不到應有的保證，一旦發(fā)生藥害事件，公眾的健康和生命就會受到侵害，企業(yè)就無法繼續(xù)生存，員工全部下崗，直接責任人還將面臨法庭的調查和審判，藥監(jiān)部門的形象也會嚴重受損，這是一個“共輸”的結局，“齊二藥”和“欣弗”事件就是例證。我們GMP檢查員應該積極去做結局是“共贏”的事。

3.4 GMP檢查員還應該在目前藥品監(jiān)管法規(guī)還很不健全、很不配套的情況下，本著實事求是的態(tài)度執(zhí)行新《評定標準》

盡管藥品生產企業(yè)必須按照注冊批準的工藝進行生產是《藥品管理法》對于藥品生產企業(yè)的基本要求，但真要執(zhí)行起來也還有很多困難的地方，譬如，以往藥監(jiān)部門審批的藥品根本就沒有藥監(jiān)部門認可過的處方和工藝，改變處方和工藝的情況比比皆是，檢查員如何去要求企業(yè)規(guī)范生產？又如“原料藥應按注冊批準的工藝生產。批記錄應反映生產的全過程”，以往藥監(jiān)部門審批的原料藥根本就沒有說明起始反應物和起始反應步驟（指藥品生產企業(yè)生產的部分工序）的資料，檢查員又如何去要求企業(yè)按新《評定標準》做？

作為GMP檢查員，客觀反映檢查情況是最基本的檢查要求。遇到上述問題，檢查員應如實記錄檢查中發(fā)現的問題，督促企業(yè)通過藥品再注冊或藥品注冊補充申請的途徑逐步規(guī)范起來。只有如實把問題記錄下來，才能真正起到督促企業(yè)改正的作用，也才有可能把一個個問題逐步加以解決，同時也保護了檢查員自己。

監(jiān)督藥品生產企業(yè)必須按照注冊批準的工藝生產，藥監(jiān)部門和檢查員不僅現在要做，將來還要繼續(xù)做下去。

盡管新《評定標準》比原來有了進一步的完善和提高，但我們仍然要清醒地認識到它的局限性和過渡性。我國的GMP標準和GMP認證方式都已經到了非改不可、需要脫胎換骨的地步了。但是，GMP標準的修訂是一項復雜的系統(tǒng)工程，需要一定的時間，而我國目前嚴竣的藥品監(jiān)管形勢又不允許藥監(jiān)部門不迅速作出應對，因此，只能以采用修改《評定標準》的方式來改進GMP認證的效果。

4 結語

企業(yè)的誠實可信、實事求是才是實施GMP的保障，只有從觀念上真正認識到GMP實施的必要性，才有可能全面提升GMP的實施水平，從而切實增強企業(yè)的競爭實力。單一的以獲取“藥品GMP認證”為目標的做法是不可取的，也必將把藥品生產企業(yè)引入歧途并且最終遭到淘汰。

(收稿日期：2007-12-12)