高標準助推生產企業管理上水平

中圖分類號：R95 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)01-0017-03

2007年10月底，國家食品藥品監督管理局公布了新修訂的《藥品GMP認證檢查評定標準》(以下簡稱《標準》)，并于2008年1月1日起施行。通過認真學習，筆者認為，修訂的《標準》雖然不是新版的GMP認證標準，但對于國內制藥企業來說，卻是未來實施cGMP的有效前奏。

我國目前實施的《藥品生產質量管理規范》制定于1998年，隨著醫藥科技的迅猛發展，這一規范已不能完全適應我國藥品生產質量管理的要求。事實上，雖然自2004年7月1日起我國所有藥品制劑和原料藥的生產企業均已通過藥品GMP認證，但齊二藥、“欣弗”等藥品安全事件的不斷發生，表明企業不按照GMP進行藥品生產管理的情形依然存在。對此，作為長期從事生產管理的執業藥師，筆者認為，除了企業對GMP重視程度不高、政府相關部門的監督檢查力度不夠等管理原因外，還有一個深層次原因——我國的GMP本身不夠完善。

現行《藥品GMP認證檢查評定標準》中采用的檢查項目是1996年1月由中國藥品認證委員會發布的《藥品GMP認證檢查項目》，而且，在相當長一段時期內，由于國家對GMP認證沒有強制性要求，這一標準主要作用是體現在對企業進行指導上。隨著GMP強制認證時間表的推進，《標準》得到空前的重視，起到了提高藥品生產企業質量管理水平和藥品監督管理部門監管水平的雙重作用。但在此過程中也逐步發現了現行的GMP已不能完全適應我國藥品生產質量管理發展的要求，存在的主要問題有認證檢查條款規定得不夠明確、執行條款存在一定的主觀性、企業最高負責人責任缺位、質量管理系統薄弱等，需要盡快更新和完善。

與此同時，一些外向型的制藥企業已率先對照國外cGMP的標準對產品質量管理水平進行了提升。cGMP即“動態藥品生產管理規范”或“現行藥品生產管理規范”，它的主要目的是為了保證穩定的藥品質量。強調實現這一目標的過程(或理解為現場)是最重要的。與我國現行的由世界衛生組織針對發展中國家制定的GMP相比，只要是通過了認證的中國企業，其硬件水平與cGMP的差距并不是很遠，但從軟件和管理思路上講，cGMP更強調過程的真實性，還有認證后的日常執行，而“細節”和“過程的真實性”恰恰是我國制藥企業在執行cGMP中最難突破的兩個瓶頸。接受過美國FDA現場檢查的企業都有一個共同的感受，就是檢查人員對細節和實施過程非常“挑剔”，因為他們遵循的原則是保證患者的健康不受潛在危險的損害。而且，在cGMP中，質量的概念是貫穿整個生產過程的一種行為規范。

修訂的《藥品GMP認證檢查評定標準》較好地解決了我國現行GMP存在的問題，使之與cGMP之間的差距有所縮小，主要表現在以下幾個方面。

一是加大了藥品監督管理的力度，嚴肅監管權，企業外部和內部監管同步加嚴。

一方面，外部監管權限和職責定位十分明確。這點在6601條款的修改上表現最為明顯。該條款表述為：“藥品應嚴格按照注冊批準的工藝生產”，言簡意賅地說明了工藝規程、崗位操作法或標準操作規程等工藝要求的必要性、批準及更改的權限，以及執行工藝的嚴肅性。

另一方面，企業內部質量管理部門的職責得到明顯強化。0401條款、0501條款、7401條款均改為關鍵項目，增加了“主管生產和質量管理的企業負責人應對本規范的實施和產品質量負責”的要求，強調“質量管理部門應負責藥品生產全過程的質量管理和檢驗。能獨立履行其職責”。7601條款則在對主要物料供應商質量體系進行評估的基礎上，額外賦予質量管理部門對物料供應商的質量否決權及變更供應商的審查批準權，7602條款還要求質量管理部門做到“企業應根據工藝要求、物料的特性以及對供應商質量體系的審核情況，確定原料藥生產用物料的質量控制項目”。

二是細化了檢查條款，加大其可操作性，消除主觀性。

修訂的《標準》由原來的225條修改為259條，新增的條款中很大一部分是對GMP原文中要求的內容進行分項說明，增強其可操作性，避免因理解不同造成的主觀差異，基本消除了“按規定”或“符合規定”這類籠統的表述。如6501條款，將文件制定的要求詳細列出，甚至細化到“填寫數據時應有足夠的空格”；6802條款中將“記錄更改時，應在更改處簽名，并使原數據仍可辨認”的要求也加以標明；7509條款中對質量管理部門出具檢驗報告的要求明確規定為“按試驗原始數據如實出具檢驗報告”；1502條款中說明了潔凈室(區)空氣凈化的判斷標準為“在靜態條件下檢測的塵埃粒子數、浮游菌數或沉降菌數應符合規定”。6101條款至6103條款、6201條款至6204條款、6301條款至6304條款更是將GMP對生產管理和質量管理的文件要求詳細列出并加以完善：生產工藝規程的內容增加了“確定的批量”，產品質量穩定性考察內容增加了“計劃、原始數據和分析匯總報告”的要求。

全文中細節的修改和完善還有很多，或給予明示，或詳細說明，其宗旨都是為了使認證檢查雙方均掌握相同的尺度，減少和消除檢查過程中主觀因素的影響。這與cGMP強調“細節”和“過程的真實性”的原則完全一致。

三是向縱深方向發展，順應藥品管理的新形勢。

一方面，監管向縱深發展。從數量上看，修訂的《標準》中關鍵項目由56條調整為92條，增加近1倍，而一般項目由169條調整為167條，幾乎沒有變化。從判定的嚴格程度上看，修訂的《標準》規定只要有一條嚴重缺陷將不予通過認證。同時，為有效制止藥品生產企業在GMP認證中的弄虛作假行為，修訂的《標準》還規定，“在檢查過程中，發現企業隱瞞有關情況或提供虛假材料的，按嚴重缺陷處理”。關于藥品生產出現重大質量問題時的報告制度，8201條款也改為關鍵項目。

另一方面，隨著藥品生產技術水平的提高，GMP檢查項目涉及范圍也在向縱深發展。硬件方面，如3205條款甚至明確到對篩網的管理措施；3102條款滅菌柜裝置及能力的要求成為關鍵項目；新增3603條款不合格設備的搬出或標示要求；1603條款要求“空氣潔凈度等級相同的區域內，產塵量大的操作室應保持相對負壓”，增加了對相對負壓的要求范圍。軟件方面，7007條款明確提出“避免物料、容器和設備最終清洗后的二次污染”的要求；0601條款至0603條款，針對各級培訓，增加了與社會和經濟發展相適應的安全知識、法律法規等方面的要求；4201條款增加“如采用計算機控制系統，應能確保對不合格物料及不合格產品不放行”，真實體現了藥品管理技術水平的提高。

與此同時，一些條款卻不再重要或有效，如6803條款中，取消了對“未規定有效期”藥品的記錄保存要求。

四是強調源頭控制和過程控制，體現全面質量管理的理念。

修訂的《標準》最突出的一點就是在物料管理、驗證管理、銷售管理方面增加了相應的項目，明確體現“全過程、全方位、全員參與”的全面質量管理的理念，目的是使所生產的藥品質量“穩定、可靠、優質”。這一點正是cGMP的宗旨。

在物料管理方面，3905條款明確規定“物料應按批取樣檢驗”；原4101條款拆分成兩條，明確企業對物料供應商的管理要求，包括變更申報、經評估確定、資料應齊全歸檔，還要求“嚴格執行驗收、抽樣檢驗”；關于物料貯存，4501條款明確了使用期限和復驗的要求。

關于驗證的條款數目雖然沒有變化，但增加了2條關鍵項目，如缺乏再驗證以及驗證報告不符合要求將不能通過認證。這樣的修改力度將驗證的重要性提高到無可比擬的程度。

生產過程管理的條款數目和內容則有明顯增加，一方面是將GMP原文的一些要求在條款中進行細化；另一方面新增加了7013條款對中間產品的貯存要求、7015條款對不合格的中間產品的處理要求以及7010條款“無菌藥品生產用物料、容器、設備或其他物品需進入無菌作業區時應經過消毒或滅菌處理”。

在銷售管理方面，關于銷售記錄的7701條款也成了關鍵項目，說明藥品銷售環節同樣是藥品質量的關鍵環節。

偏差處理是cGMP的要點，此次修訂的《標準》中增加了7515條款，規定“質量管理部門應制定和執行偏差處理程序，所有偏差應有記錄，重大偏差應具有調查報告”，首次將這一要點明確提出來。8301條款對企業自檢的要求也明確為閉環管理，“定期檢查，對缺陷進行改正”。

五是著眼于提高人員素質，增加人性化的條款，與社會發展相適應。

人是GMP的核心要素之一，因此，修訂的《標準》在人員素質上提出了更實際、更科學的要求。0302條款要求管理人員和技術人員具有“生產經驗及工作能力”，其現實性更強；5604條款要求企業“應建立員工主動報告身體不適應生產情況的制度”，十分人性化。

此外，在條款的措辭上，修訂的《標準》能夠站在行政相對人的角度，幫助其正確理解條款的要義，從而取得事半功倍的效果。例如，1101條款說明了弧形交界或采取其他措施的目的“減少灰塵積聚和便于清潔”；1201條款說明了與生產規模相適應的面積和空間是“用以安置設備、物料，便于生產操作，避免差錯和交叉污染“。

綜上所述，修訂的《標準》不僅是現行GMP的充分體現，而且通過對檢查項目的細化、加嚴和擴展，在一定程度上體現了cGMP的精髓，可以認為我國推行cGMP的步調已經響起了前奏，其意義長遠。

(本文轉載自2007年12月20日《中國醫藥報》A6版面)