選擇性雌激素受體調節劑與絕經后骨質疏松

關鍵詞 雌激素調節劑 骨質疏松

補充雌激素可有效地預防絕經后雌激素降低所致的骨質疏松并骨折的危險性。人們力圖尋找一種“既保留雌激素對骨的保護作用，又可避免長期應用可能對某些器官和組織產生不良反應的藥物，用于絕經后婦女防治骨質疏松。選擇性雌激素受體調節劑(SERM)因具有上述特征而引起了人們的普遍關注，現對SERM作一綜述。

SERM的特征、分類及作用機理

SERM的特征及分類：SERM是人工合成的非甾體類化合物，能選擇性地結合體內不同部位和組織的雌激素受體，表現出不同的生理效應。與骨成骨與破骨細胞和心血管系統(血管內皮細胞)的雌激素受體結合，表現出雌激素作用，抑制破骨細胞介導的骨吸收，降低血清膽固醇和低密度脂蛋白；而與乳腺(乳腺細胞)和子宮內膜部位(上皮及肌層細胞等)的雌激素受體結合，則表現出抗雌激素作用，抑制乳腺細胞和子宮內膜上皮細胞的增生^[1，2]。

SERM依其結構可分為3大類型^[2]：①三苯乙烯的衍生物：代表為三苯氧胺(tamoxifen，TAM)；②二氫萘的衍生物：代表為萘氧啶(nafoxidine，NAF)；③苯并噻吩的衍生物：代表為雷諾昔酚(raloxifene，RAL)。

SERM的作用機理：一般認為SERM的組織選擇性與其結構有密切關系。它可能通過自身結構變化，或在不同的組織中與不同的雌激素受體亞型結合后而產生結構改變，以及與雌激素受體結合后通過各細胞間的相互影響，在不同的組織和部位發揮不同的生理效應。

SERM治療絕經后骨質疏松

動物實驗：大量的動物實驗表明，SERM特別是RAL對雌性去勢大鼠具有多種作用，表現為對骨及血脂具有雌激素保護作用，對乳腺及子宮具有抗雌激素作用。

對骨代謝的影響：給去勢2周后的大鼠分別給予TAM［3mg/(kg#8226;日)］、RAL［3mg/(kg#8226;日)］或乙炔雌二醇［0．1mg/(kg#8226;日)］連續3周，發現在治療14天后，乙炔雌二醇組血清骨鈣素比對照組低34%，TAM和RAL組則分別比對照組低20%和28%。尿膠原吡啶交聯水平在治療14天后，上述3組均低于對照組(P<0．05)，達到了假手術組水平：而且RAL與尿膠原吡啶水平呈依賴關系，其半數有效劑量為0．1mg/kg。說明TAM、RAL和乙炔雌二醇均可降低由于去勢而造成的高骨轉換率，從而防止急劇骨丟失的發生。

對骨微結構的影響：對7月齡的去勢大鼠予單獨或聯合用LY353381 HCl(一種RAL類似物)、甲狀旁腺素(PTH)、結合馬雌激素(倍美力)的研究顯示，在實驗范圍內的LY353381 HCl濃度(0．01～1mg/kg)可以顯著預防去勢大鼠脛骨、股骨及腰椎部松質骨小梁的重吸收及骨量的丟失。

對骨密度的影響：Sato等研究發現，RAL、TAM及NAF具有阻止去勢大鼠骨密度降低的作用，并呈劑量依賴關系。當分別給予RAL(1mg/kg)和TAM(10mg/kg)時，用藥組骨密度顯著高于未用藥組，但與假手術組無顯著差異。

對體重及子宮的影響：RAL不增加去勢大鼠的體重及子宮重量，而雌激素及TAM則可使去勢大鼠的體重及子宮重量顯著增加。雌激素和TAM顯著增加子宮內膜厚度，而RAL對子宮內膜的影響作用較小。

對血脂的影響：應用TAM、RAL及乙炔雌二醇對去勢大鼠治療4 天后，其血清膽固醇水平均低于對照組；治療21天后，乙炔雌二醇組的膽固醇水平雖仍低于對照組，但比治療初期上升了6．4倍，而TAM、RAL組僅分別上升了1．4倍和1．5倍(仍顯著低于乙炔雌二醇組)。提示SERM對血清膽固醇水平具有較長期的抑制作用。

臨床研究：Balfour等報道^[3，4]，將143例絕經后至少有1處明顯脊椎骨折和骨密度降低的婦女，隨機予RAL 60mg/日(RAL 60組)、RAL 120mg/日(RAL 120組)及鈣750mg/日加VitD 4001U/日(對照組)治療，進行為期1年的前瞻性雙盲對照研究。結果與對照組比較，RAL 60和RAL 120組的骨轉換指標均有顯著下降。

在另一項對601例絕經后婦女(年齡45～60歲，絕經時間2～8年)連續24個月每天分別給予RAL 30mg、60mg、150mg或安慰劑的多中心隨機雙盲對照研究中發現，與接受安慰劑組比較，接受RAL的各劑量組骨轉換指標(血清骨鈣素、骨性堿性磷酸酶及尿I型前膠原羧基端肽片段/肌酐的比值)均有顯著下降，血清骨鈣素和尿I型前膠原羧基端肽片段/肌酐的比值在治療后6～9個月開始下降并維持至結束，血清骨性堿性磷酸酶在治療后12個月開始下降并保持不變直至結束；在治療結束時，RAL 60mg/日組的上述3個指標分別降低15．0%、23．1%和34．0%。骨密度(如腰椎、髖部等)在RAL各劑量組均較安慰劑組有顯著增加。

雌激素仍然是絕經后婦女激素補充治療的首選藥物。雖然動物實驗及臨床觀察已經證明，RAL及其類似物有可能在防治骨質疏松及心血管疾病方面代替雌激素，但目前的臨床研究還不充分利完善，在藥物劑量、用藥方案及人群選擇方面都值得進一步探討。

參考文獻

1 Turner CH，Sato M，Bryant HU.Raloxifene preserves bone strength and bone mass in ovariectomized rats.Endocrinology，1994，135:2001-2005.

2 Black LJ，Sato M，Rowley ER，et al.Raloxifene(LYl39481 HCI)prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats.J C1in lnvest，1994，93:63-69.

3 Balfour JA，Goa KL.Raloxifene.Drugs Aging，1998，12：335-341.

4 Delmas PD，Bjarnan NH，Mitlak BH，et al.Effects of raloxifene on bone mineral density，serum cholesterol concentrations，and uterine endometrium in postmenopausal women.N Eng l J Med，1997，337:164l-1647.