抗病毒感染藥物的合理應(yīng)用

與臨床其他抗感染藥物一樣，抗病毒藥物長期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，降低療效，病情反復(fù)，成為臨床治療及新藥開發(fā)的重要問題。病毒需要侵入宿主細(xì)胞內(nèi)方能發(fā)生病變，因此抗病毒感染，必須除掉適合病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)繁殖的因素，又不致?lián)p害機(jī)體細(xì)胞的生長代謝，故迄今為止抗病毒感染的藥物用于臨床治療是有限的，本文就各類臨床應(yīng)用抗病毒藥物的作用機(jī)理及不良反應(yīng)介紹如下。

人類病毒的特性

病毒是病原微生物中最小的一種，在細(xì)胞內(nèi)繁殖，其核心是核糖核酸（RNA）或脫氧核糖核酸（DNA），外殼是蛋白質(zhì)，不具有細(xì)胞結(jié)構(gòu)。病毒寄生于宿主細(xì)胞內(nèi)，依賴宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖復(fù)制。在病毒基因提供的遺傳信息調(diào)控下合成病毒核酸和蛋白質(zhì)，然后在胞漿內(nèi)裝配為成熟的感染性病毒體，以各種方式自細(xì)胞釋出而感染其他細(xì)胞。多數(shù)病毒缺乏酶系統(tǒng)，不能獨立自營生活，必須依靠宿主的酶系統(tǒng)才能使其本身繁殖（復(fù)制），病毒核酸有時整合于細(xì)胞，不易消除，因此抗病毒藥研究發(fā)展緩慢。病毒可分為兩大類：核糖核酸（RNA）病毒和脫氧核糖核酸（DNA）病毒。

對人類致病的RNA病毒有腸道病毒，除脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇艾柯病毒外，腸道原有棲居者病毒在胞漿內(nèi)合成。鼻病毒棲住在呼吸道，生長的溫度低，在胞漿內(nèi)繁殖。其他還有呼吸病毒、黏液病毒，如流感病毒等。

對人類致病的NDA病毒，有痘菌病毒、天花病毒。它在細(xì)胞質(zhì)病灶內(nèi)繁殖。皰疹病毒，如單純皰疹病毒、水痘病毒、巨細(xì)胞病毒，其發(fā)育從核內(nèi)開始，進(jìn)入細(xì)胞漿時包上蛋白質(zhì)膜而成熟，能形成核內(nèi)包涵體。腺病毒在核內(nèi)裝配，本屬中某些病毒能凝集不同血細(xì)胞。

病毒感染的藥物治療

由于病毒與宿主有著密切的關(guān)系，因此理想的抗病毒治療劑，必須保證人體的安全，同時還須具備以下藥理條件：①應(yīng)有廣譜的抗病毒作用；②除有抗病毒活性外，藥物干擾正常細(xì)胞代謝過程的毒力小；③穿透細(xì)胞的能力強(qiáng)，使藥物能達(dá)到感染組織；④溶解度大；⑤給藥方法簡便；⑥較長的半衰期；⑦較強(qiáng)的抗病毒活性。

目前在臨床上有應(yīng)用價值的有下列幾種抗病毒藥物。

干擾病毒穿入的藥物

金剛烷鹽酸鹽：是一種能阻止病毒穿入細(xì)胞內(nèi)脫衣殼，以妨礙病毒繁殖的藥物，臨床經(jīng)驗證明口服此藥預(yù)防流感病A2的發(fā)病率能降低2倍，對感染后再治療則無效；它能抑制組織培養(yǎng)中風(fēng)疹病毒的繁殖，其抗病毒作用在病毒感染早期。口服后，此化合物不被代謝，從尿中排出，如超過用量時，可引起暫時性的神經(jīng)系統(tǒng)不穩(wěn)定癥狀，如興奮。老年的耐受性比青年人差，尤以動脈硬化者慎用。

抑制病毒（DNA）合成的藥物

去氧碘苷（皰疹凈）：能滲入病毒NDA中形成異常核酸，使DNA性質(zhì)發(fā)生多方面的改變，使病毒外殼有缺陷，形成許多節(jié)片，抑制DNA病毒的繁殖，以致感染性病毒不能合成。內(nèi)服時能嵌入人體細(xì)胞的DNA中，而造成遺傳性損害。故目前以外用為主，對淺表的皰疹病毒性角膜炎有效。角膜是無血管的，局部用藥后藥物能存留在局部，達(dá)到高濃度，使病毒DNA的合成更易授損。對全身皰疹感染療效不定。其不良反應(yīng)為：惡心、嘔吐、白細(xì)胞及血小板受到抑制，并有致癌與致畸胎的可能性。

阿糖胞苷：可抑制正常細(xì)胞和DNA病毒感染細(xì)胞的DNA合成，臨床用于局部管狀皰疹、全身皰疹感染、皰疹性腦炎、白血病，其療效優(yōu)于碘苷。其不良反應(yīng)為：抑制骨髓造血，免疫抑制，損害肝臟及引起胃腸道功能紊亂。

阿糖腺苷：在試管中已證明抑制DNA病毒，現(xiàn)已用于臨床治療皰疹病毒、痘菌病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒感染、乙肝帶毒者。尤以治療皮膚黏膜的重癥皰疹病毒性感染效果顯著。其不良反應(yīng)為：引起胃腸功能紊亂，亦可抑制骨髓造血功能。

影響晚期病毒蛋白質(zhì)的抗病毒藥物

甲紅硫脲：本藥通過阻止晚期病毒蛋白質(zhì)合成而妨礙病毒的成熟，即可以阻斷晚期mRNA的譯制。

在印度馬德拉斯天花流行時，用甲紅硫脲治療接觸性天花的2610例中，僅18例發(fā)病，對照組2710例，有113例發(fā)病，因而此藥對防止天花有效，對接種痘苗后產(chǎn)生的損傷，如痘苗壞疽、痘苗濕疹，也均有一定的治療效果。但也有部分病人出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀。

抑制病毒RNA多聚酶聚合核苷酸作用的藥物：病毒唑為廣譜抗病毒藥物，可抑制RNA和DNA病毒，在感染細(xì)胞內(nèi)抑制鳥苷酸的生物合成，從而抑制病毒核酸的合成。此藥的生物活性可能是由于它的結(jié)構(gòu)類似鳥苷和肌苷。病毒唑-5’-單磷酸抑制肌苷5’磷酸脫氫酶，因而阻斷鳥苷酸的生物合成。

抑制病毒RNA多聚酶的功能：嗎啉雙胍（病毒靈）可阻止病毒的RNA多聚酶的出現(xiàn)，使病毒RNA不能合成；1%濃度對DNA病毒（腺病毒及皰疹病毒和RNA病毒），都有明顯的抑制作用。不良反應(yīng)不明顯，僅偶有食欲不振和出汗。

抑制病毒mRNA和細(xì)胞核蛋白相互作用：干擾素是動物宿主細(xì)胞受病毒感染或其他誘導(dǎo)劑作用于動物細(xì)胞后誘生的一種低分子含糖蛋白質(zhì)。它具有干擾宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制病毒的能力。它從細(xì)胞內(nèi)釋放出來后，作用于其他細(xì)胞膜受體，從而激發(fā)細(xì)胞內(nèi)錄機(jī)制，生成特異的mRNA指導(dǎo)合成特異的抗病毒蛋白質(zhì)。抗病毒蛋白質(zhì)能選擇性抑制病毒mRNA與宿主細(xì)胞核糖體的結(jié)合，從而導(dǎo)致病毒的酶、核酸和結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的合成障礙。但抗病毒蛋白質(zhì)并不影響宿主細(xì)胞mRNA與糖體的結(jié)合，因此干擾素對人類的毒性很小。

干擾素誘導(dǎo)劑是一些能夠誘導(dǎo)生物體細(xì)胞產(chǎn)生干擾素的物質(zhì)，它們大多數(shù)是一些高分子化合物，其中雙鍵RNA型誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)作用最強(qiáng)。目前已用于臨床的有聚肌胞苷酸，根據(jù)動物試驗及臨床報道，它對皰疹病毒、鼻病毒、流感病毒、乙型肝炎、乙肝病毒感染有一定效果，但毒性較大。