一項Ⅱb期臨床試驗的風險與受益分析

殷海波,連鳳梅,張云如,沈瑞英,仝小林,王映輝,樸炳奎,趙 軍,楊荷蓉,張菊敏,顧麗貞

(中國中醫科學院廣安門醫院,北京 100053)

倫理委員會審查一項臨床試驗,必須評估預期受益與風險,保護受試者的權利,保障受試者的利益,使受試者的利益最大化、風險最小化,這是眾所周知的原則。[1]然而,在現實工作中,如何具體分析、確定患者的預期受益和可能存在的風險,如何正確評估患者的受益/風險比,卻鮮見報道。本文將我院倫理委員審查的一項臨床試驗的情況報告如下,希望能對我國中藥臨床試驗的倫理審查中對具體的受益與風險的分析提供參考。

1 臨床試驗資料

該藥為某中藥提取的有效部位的粉針劑。已經進行了Ⅰ期、Ⅱa期臨床試驗。Ⅰ期臨床試驗完成了50例健康受試者耐受性的試驗,其中單次給藥耐受性試驗共完成 32例(30mg 4例 、60 mg6例 、120mg 6例 、180 mg6例、240mg6例 、300mg 4例),連續 7d的多次給藥耐受性試驗共完成 18例(120 mg 6例、180mg 6例、240 mg 6例)。Ⅱa期臨床試驗完成了用藥 2周的53例慢性乙型病毒性肝炎患者的劑量對照試驗(10mg 18例 、90 mg17例 、180 mg18例 )。

單次給藥耐受性試驗中,300mg組有 2例受試者的 ALT升高(59.4U/L、43.3 U/L),高于正常值上限。同時該 2例受試者的 AST也較基線數值升高,未高于正常值上限,但ALT、AST同時較基線數值升高的病例數有 5例(60 mg 2例、120 mg 2例 、240 mg 1例 )。

多次給藥耐受性試驗中,120 mg、180 mg組分別有 4例(152.1 U/L、56.5 U/L、48.2U/L、49 U/L)、2例 (44.7 U/L、42.5 U/L)出現 ALT升高,高于正常值上限;未高于正常值上限,但 ALT較基線數值升高的病例數有 9例(120mg1例、180mg4例、240mg4例);ALT升高,同時 AST也較基線數值升高的病例數有 11例(120mg4例、180 mg4例、240mg 3例)。

Ⅱa期臨床試驗的目的是評價該藥物對輕中度慢性乙型肝炎患者的降酶退黃保肝利膽作用,主要評價指標為 ALT、AST、TBIL。多中心臨床試驗的結果表明,給藥 2周后,主要評價指標較基線測定值下降的三組間差異無統計學意義。FAS中 ,10 mg、90mg、180mg組的 ALT、AST、TBIL的平均下降值分別為 103.59 U/L vs.63.04 U/L vs.55.98 U/L、37.58 U/L vs.41.14 U/L vs.26.53 U/L、4.42 mmol/L vs.4.28 mmol/L vs.1.49mmol/L。

Ⅱb期臨床試驗的目的是評價該藥物對急慢性病毒性肝炎的保肝降酶作用,主要評價指標為 ALT、AST、TBIL。療程用藥為 4周 ,分為 4組 ,分別為 60 mg、120mg、240mg、陽性藥物對照組。例數為 120例,每組 30例。

2 倫理審查

2.1 轉氨酶升高與試驗藥物的關系

在Ⅰ期臨床試驗中,ALT升高的事件發生與用藥的時間和劑量有著密切的關系:服藥后發生,隨著劑量的增高,轉氨酶升高的程度也加重。用藥次數增加,轉氨酶升高的發生頻率也增加,該情況在停藥后均減輕或消失。根據不良事件與試驗藥物關聯性評價標準以及上述事實,倫理委員會認為,轉氨酶升高可能與試驗藥物有關。

2.2 藥物的療效分析

分析Ⅱa期臨床試驗的結果,可以看到,隨著劑量的增加(1倍、9倍、18倍),降酶的療效未增加反而有降低的趨勢。因為沒有安慰劑對照,加上受試例數每組不足 20例,故 10 mg、90mg、180 mg均是該藥物的有效劑量還是無效劑量,很難得出結論。因此,Ⅱa期臨床試驗的結果不支持該藥物的降酶療效。

2.3 Ⅱb期臨床試驗的倫理審查

申辦者提出,Ⅱa期藥物的降酶療效未得出陽性的結論,可能是由于劑量不足或療程不夠。因此,準備在Ⅱb期將療程延長一倍即用藥 4周,劑量由 Ⅱa期的 10 mg、90 mg、180 mg調整為 60mg、120 mg、240mg,增加陽性藥物對照組,并且加大每組受試例數。倫理委員會認為,Ⅱb期的最高劑量采用多次給藥耐受性試驗的最高劑量,從安全性的設計角度看就不妥。通過對Ⅰ期的分析,轉氨酶升高可能與試驗藥物劑量有關。因此,Ⅱb期增加劑量不符合倫理。該藥物擬治療的受試患者均轉氨酶升高,在試驗過程中,疾病本身有可能表現為轉氨酶的持續上升。在Ⅱa期 2周療程的情況下,可能由于疾病本身、藥物降酶作用、藥物的不良反應導致了隨著劑量的增加,藥物降酶的療效未增加反而有降低的趨勢。從Ⅰ期單次與多次的數據分析,在單次試驗中,只有 300 mg組出現2例 ALT高過正常值上限的情況,且高出的幅度較小(小于 1.5倍),而多次試驗中,120mg即出現 4例 ALT高過正常值上限的情況,且高出的幅度較大(最大超過 3倍)。用藥的次數與 ALT升高的頻次、強度有一定的關系。不能排除用藥時間延長后,藥物的不良反應效應超過了藥物降酶作用,從而耽誤受試者的病情進而給受試者帶來傷害。因此,Ⅱb期增加療程不符合倫理。

2.4 風險與受益的分析

倫理審查認為,該藥用于肝病保肝降酶,作用靶點肯定在肝臟。但從Ⅰ期、Ⅱa期臨床試驗的結果看,應用于患者的使用劑量卻可能會導致轉氨酶的升高,造成肝功能的損害。病毒性肝炎的患者,肝臟本身已經成為易感臟器,對損傷肝功能的藥物耐受性相對較差,故而患者預期承擔的風險相對較大。而用藥從 10mg-180mg,患者的轉氨酶降低未見到明顯的劑量關系,可以預測患者的受益可能非常小。因此,在增加劑量、延長療程的Ⅱb期臨床試驗中,患者預期的風險高于預期的受益。

2.5 審查結論

根據申辦單位提供的資料,Ⅰ期原始資料中多例健康受試者 ALT、AST升高,Ⅱa期統計報告顯示,隨著藥物劑量的增高,療效未見優勢,患者預期承擔的風險比預期的受益大,故而倫理委員會的最終審查意見為:不同意該臨床試驗在我院進行。

3 討論

關于臨床試驗中受試者權益保障這個話題,學者多從臨床試驗設計[2-3]、倫理委員會機構管理制度建設[4-5]等角度進行論述,筆者也曾從分析既往干預措施、限制目標疾病嚴重程度、干預療程等角度考慮過對安慰劑對照臨床研究中使受試者受益最大化的措施,[6]在具體案例中的詳細評估,僅見到有學者介紹不良反應發生率高的復方蛇床子制劑的倫理審查,[7]其他方面,如因預期療效不好而使受試者受益減少的具體案例卻很少有學者評述。在本文介紹的案例中,其既往的研究,因為缺乏安慰劑對照,從倫理的角度無法評估藥物的治療效應,只能認為受試者的預期受益相對較小。因此,倫理委員會評定患者預期承擔的風險比預期的受益大,未支持其進一步的臨床研究。

本案例也提示,由于受試藥物是經現代科學技術和工藝設備提取的中藥部位,原來中藥的性味歸經已經發生了變化。普遍來說,中藥部位制劑缺乏臨床使用經驗,其劑量與臨床效應、毒副作用的關系并不明確。在Ⅰ期臨床及中藥提取的有效部位或有效成分的藥物探索性試驗中,試驗設計如安慰劑對照是很關鍵的,這對于試驗結果的評估至關重要。正因為如此,對于其預期的風險和受益也應當十分重視和關注,應當全面衡量、認真分析,尤其應當關注其不良反應。對該類藥物的試驗預期承擔的風險與預期受益分析值得進行更深入的探討和研究。

[1] 丘祥興.醫學倫理學[M].第 2版.北京:人民衛生出版社,2003,167-170.

[2] 沈瑞英,連鳳梅.中藥新藥臨床試驗中的倫理問題[J].中國醫學倫理學,2002,15(6):57-58.

[3] 王素珍,夏結來,劉典恩.藥物臨床試驗設計的倫理思考[J].醫學與哲學,2008,29(8):70-71,73.

[4] 沈奇,梁德榮,吳松澤.淺析藥物臨床試驗中對受試者的權益保障[J].華西醫學,2009,24(2):342-343.

[5] 王小云,梁兆輝,黃慧玲.中醫藥研究的倫理審查與實踐[J].中國醫學倫理學,2007,20(5):61-63,100.

[6] 連鳳梅,殷海波.安慰劑對照臨床研究的倫理學要求[J].中國醫學倫理學,2008,21(6):121-122.

[7] 劉沈林,熊寧寧,劉芳,等.復方蛇床子制劑臨床試驗不良反應的倫理審查[J].中國臨床藥理學與治療學,2004,9(2):238-240.