應用細胞色素P450知識對臨床藥學監護實踐的重要性探討

羅萬慰

（江蘇大學附屬武進醫院，常州市 213002）

細胞色素P450（CYP）又稱混合功能氧化酶和單加氧酶，為一類亞鐵血紅素——硫醇鹽蛋白的超家族，是一種單鏈的B族細胞色素蛋白，包括許多同工酶，主要存在于成人的肝臟中，在藥物代謝中起著重要作用。臨床上醫師為患者使用對CYP產生誘導或抑制作用的藥物，同時使用CYP底物，勢必會產生藥物相互作用，影響底物正常代謝，甚至可引發藥物不良反應。藥物相互作用可發生在吸收、分布、代謝、排泄4個階段，其中代謝性相互作用發生率最高，約占藥動學相互作用的40%[1]。我國因藥源性疾病及用藥不當，造成的危害相當嚴重，不恰當用藥、多藥并用及用法用量不當等是造成該結果的主要因素[2]。

為了提高臨床合理用藥水平，避免或減少藥物不良反應的發生，提醒醫師合理用藥，筆者對30例臨床病案的用藥情況進行了分析總結，旨在希望臨床醫師為患者用藥時，盡可能考慮到CYP對藥物代謝的影響，也希望臨床藥師參與臨床查房時，積極利用CYP知識為臨床服務，為患者服務。

1 資料與方法

被分析30例病例資料及數據均來自臨床；用隨機的方式選擇住院期間臨床用藥與CYP有關的已出院病例，然后用CYP有關知識對30例病例用藥時所出現的與CYP有關的藥物相互作用進行合理用藥分析并進行總結。

1.1 30例病例常用CYP底物、誘導劑及抑制劑

1.1.1 CYP3A4。底物：氨氯地平、卡馬西平、克拉霉素、氯硝西泮、地西泮、地高辛、利多卡因、硝苯地平、奧美拉唑、潑尼松、辛伐他汀、R-華法林；誘導劑：地塞米松、苯巴比妥、潑尼松；抑制劑：西咪替丁、克拉霉素、甲硝唑、硝苯地平、奧美拉唑。

1.1.2 CYP1A2。底物：克拉霉素、地西泮、利多卡因、R-華法林、茶堿；誘導劑：奧美拉唑、苯巴比妥；抑制劑：克拉霉素、左氧氟沙星、奧美拉唑。

1.2 病例基本情況

30例參與與CYP有關的藥物相互作用的病例中，年齡20～84歲，其中60歲以上21例，占70%；男性18例，占60%；女性12例，占40%。

1.3 藥物合用情況

30例參于CYP藥物相互作用的藥物共90種（次），藥物之間合用共38例次。其中包括與CYP有關的底物與抑制劑和（或）誘導劑同時使用的藥物次數，以及2個以上底物與2個以上抑制劑或2個以上誘導劑同時使用的例次。參與CYP藥物相互作用的藥物合用情況見表1。

表1 參與CYP藥物相互作用的藥物合用情況Tab 1 Drug combination of CYP involved in drug interactions

1.4 藥物兼具性質

參與與CYP有關的部分藥物兼具底物和抑制劑或底物和誘導劑、或誘導劑和抑制劑的性質，在藥物相互作用中起著雙重作用。參于CYP藥物相互作用的部分藥物兼具性質具體見表2。

表2 參于CYP藥物相互作用的部分藥物兼具性質Tab 2 Part property of CYPinvolved in drug interaction

1.5 CYP種類及酶的作用

在調查的病例中，參與的CYP只有2個，其中CYP3A4有29人次，占82.9%；CYP1A2有6人次，占17.1%。由酶的抑制引起的藥物相互作用31例次，占68.9%；由酶的誘導引起的藥物相互作用14例次，占31.1%。

2 討論

2.1 抑制劑的作用影響

抑制劑在病例中參與比例較高，抑制劑在體內的作用強度與其濃度有關，酶抑制作用時間取決于其半衰期。如在多名患者用藥中，均使用了奧美拉唑，其既是CYP3A4的抑制劑、底物，也是CYP1A2的抑制劑，雖然其血漿消除半衰期為0.5～1 h（慢性肝病患者為3 h），但單次或多次給藥時，該藥氧化代謝存在著明顯的個體差異，主要表現為某些個體對藥物的羥化代謝能力低下或有缺陷，使原型藥物消除緩慢，消除半衰期延長，藥-時曲線下面積（AUC）明顯增加。對慢乙酰化代謝者，同時服用奧美拉唑和CYP1A2代謝的藥物時應慎重[3]。因此，在使用該藥的同時，使用與之有與CYP有相互作用的藥物，將增加臨床用藥的不安全性，甚至有藥物不良反應發生的可能。如患者一，男，84歲，醫囑奧美拉唑腸溶膠囊20 mg，po，qd，期間使用氯硝西泮1 mg，po，qn；潑尼松5 mg，po，qd；茶堿0.25 g，ivgtt。其中，氯硝西泮、潑尼松均為CYP3A4的底物，茶堿為CYP1A2的底物，因此在該方案中奧美拉唑既抑制了CYP3A4，使其底物氯硝西泮、潑尼松代謝受阻，濃度增加，作用時間延長；也抑制了CYP1A2，使其底物茶堿代謝受阻。又因該患者已84歲高齡，其本身肝臟功能下降，肝藥酶活性降低，藥物代謝能力下降，代謝減慢，消除半衰期延長，且老年患者代謝茶堿的功能下降35%，因此在該方案中，由于奧美拉唑的使用，加之該患者年齡因素，使氯硝西泮、潑尼松、茶堿的代謝均受到影響，增加了藥物不良反應的危險性，患者的治療質量有所降低。因此，臨床藥師應提醒醫師，在使用類似藥物時，要注意CYP的影響因素。本例中，臨床藥師建議對茶堿進行血藥濃度監測，并減少茶堿的給藥劑量或延長其給藥時間，避免藥物不良反應的發生。

2.2 多個底物和抑制劑合用的影響

多個底物和抑制劑同時使用方式較多，因此會對患者造成潛在的不良后果：（1）2個以上底物和1個抑制劑合用；（2）1個底物和2個以上抑制劑合用；（3）多個底物與多個抑制劑合用。

如患者二，女，70歲，醫囑氨氯地平5 mg，po，bid；卡馬西平0.1 g，po，tid；氯硝西泮0.5 mg，po，qn；硝苯地平10 mg，含服。在此醫囑中，氨氯地平、卡馬西平、氯硝西泮均為CYP3A4底物，硝苯地平為CYP3A4抑制劑兼底物，所以硝苯地平會同時影響到前三者在肝中代謝。硝苯地平半衰期呈雙相，α相為2.5～3 h，β相為5 h，半衰期不受劑量影響。卡馬西平單次用藥的半衰期為40～50 h，長期用藥半衰期為20～25 h，生物利用度因多種因素影響，在70%～98%不等，因此其所對應酶被抑制時，則半衰期延長，血藥濃度提高，引起毒性反應的可能性增大。氨氯地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，結構與硝苯地平相似，藥理學效應也相似，其肝藥酶被抑制時，血藥濃度增加，消除降低，與硝苯地平合用，由于該患者70歲高齡，多種因素將導致不良反應的發生。這種用藥狀況應引起醫師的足夠重視。硝苯地平為短效降壓藥，不適宜用于長期降壓，臨床藥師建議停用。

其次，1個底物和2個以上抑制劑合用存在風險也較大。如患者三，女，70歲，醫囑為克拉霉素0.5 g，po，bid，地高辛0.125 g，po，bid，3 d后改為0.125 g，po，qd；奧美拉唑20 mg，po，tid，7 d后改為20 mg，po，bid。其中地高辛為CYP3A4底物，克拉霉素為抑制劑、奧美拉唑是底物兼抑制劑。在該病例中，地高辛正常血藥濃度范圍為0.5～2 ng·mL－1，使用時血藥濃度需考慮受其它藥物相互作用的影響。其單獨使用時，由于個體差異較大及血藥濃度安全范圍較窄的影響因素，具有極高的風險性，通常需要進行血藥濃度監測。如果再同時使用與CYP相關的有相互作用的藥物，會增大用藥的不安全因素。臨床應重視藥物相互作用，特別是對于治療窗窄，容易中毒的茶堿、地高辛、華法林、環孢素等藥物[4]。臨床藥師建議對地高辛進行血藥濃度監測，或更換克拉霉素。

2.3 多種藥物合用的影響

多種藥物同時使用影響較多。如患者四，男，24歲，醫囑為氯硝西泮1 mg，po，qn；奧美拉唑20 mg，po，bid；克拉霉素0.5 g，po，bid；甲硝唑 0.4 g，po，bid。其中，氯硝西泮為CYP3A4底物，奧美拉唑、克拉霉素、甲硝唑均為CYP3A4抑制劑，而克拉霉素又為CYP1A2底物，奧美拉唑為CYP1A2誘導劑兼抑制劑。因為抑制劑的作用強度與濃度有關，而CYP誘導劑可使其活性增加，又由于CYP誘導劑涉及蛋白質的合成，故開始與停用均有時間的延遲，因此對誘導劑的評價不能在幾周內完成。上述藥物同時合用時，代謝過程較為雜亂，或者由于誘導劑的作用而使其它藥物過度代謝，難以達到正常血藥濃度；或者由于抑制劑的影響而使其它藥物代謝受阻，而使藥物不良反應發生。本例中，臨床藥師建議更換奧美拉唑、克拉霉素，用其它無藥物相互作用的同類藥物代替。

2.4 CYP種類分析

30例病例參與藥物代謝的酶中，CYP3A4占82.9%，CYP1A2占17.1%。CYP3A負責目前常用藥物約60%的代謝，其家族主要由4個亞組組成，即CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5和CYP3A7，其中CYP3A4是最常用酶。

2.5 老年患者用藥需特別注意

在本案調查中，60歲以上老年人占70%。隨著年齡的增大，老年人的機體各重要器官的生理和解剖結構都有不同程度的衰退，因而使老年人對藥物在其體內的藥動學、藥效學及藥物不良反應等都可產生一系列變化，也使老年人藥物的治療量和中毒量更加接近。加之大多數老年人易患多種疾病，需同時應用多種藥物進行治療，這樣易造成藥物之間的相互作用，增加藥物毒副反應的發生率。再者老年人之間的個體差異較年輕人更大，臨床醫師在給老年患者醫囑時如未考慮CYP的作用，只會給老年患者造成更大的傷害。因此，臨床藥師更應關注老年人用藥，當老年患者醫囑有潛在或已存在的藥物相互作用時，要特別提示醫師，以免由于體內藥物濃度過高、消除半衰期延長而給老年患者造成新的藥源性疾病。

2.6 出院帶藥

多名患者在院期間使用的藥物，醫師往往在出院時再次給患者醫囑。在院期間患者出現不適，院方尚能檢測及得到及時醫治，在家期間患者脫離了醫院的監護，且會有多種潛在因素影響患者用藥而導致藥物不良反應的發生。如一些中藥提取物對CYP3A4和CYP2D6也有抑制作用，因而可延緩其底物在人體中的代謝，造成藥動學相互作用，甚至藥物不良反應發生的可能[5，6]。因此，很多藥物在服用過程中，如無專業人員告知，將會產生不良后果。臨床藥師應提醒醫師，出院帶藥，應盡量避免使用有CYP參與的、有藥物相互作用的藥物，以免藥物不良反應的發生。

3 結語

CYP參與體內多種藥物代謝，可影響藥物的半衰期、清除率和生物利用度等重要藥動學參數，具有可誘導和可抑制的性質，許多化學物質對CYP可產生誘導或抑制作用，進而使某些CYP的量和活性發生改變，影響CYP對其底物的代謝[7]。藥物在肝中代謝時，藥物之間可能因為是同一酶的底物和抑制劑或誘導劑而發生藥物相互作用。過去10年，藥物代謝機制的研究取得了一定成就，隨著分子藥理學發展，發現臨床將多種藥物聯合作用時存在很多不合理情況。盡管藥物相互作用的研究仍需進一步深入，且文獻報道的許多藥物相互作用只是一種推測，相互作用是否具有臨床意義尚未證實，還有許多藥物的潛在相互作用尚未被發現，但是臨床藥師仍應盡可能地多了解相關知識，發現或預測醫囑中存在或潛在的由有關CYP參與的藥物相互作用而導致藥物不良反應的可能。提示臨床醫師在臨床給予患者醫囑時，盡可能避免此類藥物同時使用，以減少或避免藥物不良反應的發生，提高臨床用藥質量，保證患者用藥安全。

[1]孫忠實，朱 珠.藥物代謝性相互作用研究進展[J].醫藥世界，2004，6（8）：60.

[2]丁國華，高 宏，孟松偉，等.合理用藥評價[M].北京：化學工業出版社，2006：2.

[3]蔡連華.質子泵抑制劑對藥物代謝酶CYP1A2、NAT2的影響分析[J].中國現代藥物應用，2007，1（10）：33.

[4]劉治軍，傅得興，孫春華，等.抗抑郁藥物相關的藥物相互作用[J].中國藥學雜志，2007，42（6）：409.

[5]李 菲，程澤能.與細胞色素P4501A2相關的藥物相互作用[J].中國藥房，2002，13（9）：568.

[6]譚 蓉，鄭志昌，王培民，等.從細胞色素P450酶角度歸納2005年版《中國藥典》收載的中成藥與其它藥物不合理配伍使用情況[J].中國藥房，2006，17（19）：1516.

[7]王廣基主編.藥物代謝動力學[M].北京：化學工業出版社，2005：40.