紅細(xì)胞參數(shù)在慢性粒細(xì)胞白血病慢性期患者診斷和治療反應(yīng)性預(yù)測中的價(jià)值*

羅 麗,祝先進(jìn),施鵬沖,陳鶴鳴,李釗鐘,宋艷芳△

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院,福建福州 350122；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科,福建福州 350001；3.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,福建福州 350004

慢性粒細(xì)胞白血病(CML)是一種由BCR-ABL酪氨酸激酶轉(zhuǎn)化造血干細(xì)胞引起的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率為1/100 000～2/100 000，約占成人白血病的15%[1]。CML分為慢性期、加速期和急變期，約90%的CML患者就診時(shí)處于慢性期[1]。酪氨酸激酶抑制劑(TKI)目前是臨床上治療CML的一線用藥,隨著TKI在臨床上的廣泛應(yīng)用，約20%的CML患者出現(xiàn)了原發(fā)或者繼發(fā)性耐藥，從而影響治療效果及預(yù)后[1]。目前，Sokal和Hasford等評(píng)分系統(tǒng)常被用于預(yù)測CML患者的療效和預(yù)后。判斷患者是否對(duì)TKI耐藥需要在用藥至少3個(gè)月后，通過監(jiān)測血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子學(xué)反應(yīng)來評(píng)估患者TKI治療反應(yīng)性[2]。血常規(guī)是CML患者的常規(guī)檢查項(xiàng)目之一，貧血是惡性血液系統(tǒng)腫瘤的特征性表現(xiàn)，觀察CML患者紅細(xì)胞參數(shù)的變化具有重要的臨床意義。為探討紅細(xì)胞參數(shù)的變化在CML慢性期(CML-CP)患者診斷和療效判斷中的臨床價(jià)值，本研究收集了155例CML-CP患者紅細(xì)胞參數(shù)的檢測結(jié)果并進(jìn)行分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2019年12月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院確診并接受治療的CML-CP患者155例(CML-CP組)以及178例健康體檢者(對(duì)照組)為研究對(duì)象。CML-CP組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性髓性白血病中國診斷與治療指南(2020年版)》中的CML-CP診斷標(biāo)準(zhǔn)；初診時(shí)進(jìn)行了血常規(guī)檢查；初診后12個(gè)月內(nèi)僅接受了TKI治療，在福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院就診前未在其他醫(yī)院接受過治療，在療效評(píng)估前未更換TKI。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并能夠引起紅細(xì)胞參數(shù)超出正常參考范圍的其他疾病。對(duì)照組中男108例，女70例；年齡(40.60±0.77)歲。CML-CP組中男97例，女58例；年齡(37.73±1.14)歲。CML-CP組和對(duì)照組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。參照《慢性髓性白血病中國診斷與治療指南(2020年版)》中TKI治療時(shí)患者治療反應(yīng)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)CML-CP患者進(jìn)行分組：根據(jù)TKI治療12個(gè)月后的BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平，患者治療達(dá)到最佳反應(yīng)的為敏感組(105例)，治療效果為警告或失敗的為耐藥組(50例)。耐藥組中男27例，女23例；年齡(36.5±2.0)歲。敏感組中男70例，女35例；年齡(38.0±1.4)歲。耐藥組和敏感組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所有患者均于清晨空腹抽取靜脈血2 mL于含乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝劑的真空采血管中，輕輕顛倒混勻，使用日本Sysmex XN-10全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀和儀器配套的試劑檢測患者紅細(xì)胞參數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1對(duì)照組與CML-CP組紅細(xì)胞參數(shù)比較 與對(duì)照組相比，CML-CP組平均紅細(xì)胞體積(MCV)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量(MCH)和紅細(xì)胞分布寬度(RDW)均升高，而紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血細(xì)胞比容(HCT)和平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(MCHC)均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 對(duì)照組與CML-CP組紅細(xì)胞參數(shù)比較

2.2紅細(xì)胞參數(shù)對(duì)CML-CP的診斷價(jià)值 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，影響CML-CP發(fā)生的因素有Hb、HCT、MCHC和RDW(P<0.05)，見表2。分析上述指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測對(duì)CML-CP的診斷價(jià)值。單項(xiàng)檢測時(shí)，RDW診斷CML-CP的效能最高，曲線下面積(AUC)為0.980(95%CI：0.958～0.992，P<0.001)，截?cái)嘀禐?3.7%，靈敏度為98.7%，特異度為92.1%。Hb、HCT、MCHC和RDW聯(lián)合檢測的AUC為0.980(95%CI：0.958～0.992，P<0.001)，靈敏度為98.1%，特異度為93.3%，見表3。

表2 影響CML-CP發(fā)生的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

表3 紅細(xì)胞參數(shù)診斷CML-CP的效能

2.3耐藥組和敏感組的紅細(xì)胞參數(shù)比較 耐藥組MCH低于敏感組，RDW高于敏感組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組RBC、Hb、HCT、MCV和MCHC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 耐藥組和敏感組紅細(xì)胞參數(shù)比較

2.4紅細(xì)胞參數(shù)對(duì)CML-CP患者TKI治療反應(yīng)性的預(yù)測價(jià)值 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)MCH、RDW納入多因素Logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示，CML-CP患者TKI治療反應(yīng)性的影響因素是RDW(P<0.05)，見表5。RDW預(yù)測CML-CP患者TKI治療反應(yīng)性的AUC為0.633(95%CI：0.552～0.709，P=0.006)，截?cái)嘀禐?7.4%，約登指數(shù)為0.247 6，靈敏度為60.0%，特異度為64.8%，見圖1。

表5 影響CML-CP患者TKI治療反應(yīng)性的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 RDW預(yù)測CML-CP患者TKI治療反應(yīng)性的ROC曲線

3 討 論

CML是一種特殊的血液系統(tǒng)疾病，屬于惡性血液系統(tǒng)腫瘤。CML干細(xì)胞具有向紅細(xì)胞系分化的潛能，導(dǎo)致惡性克隆性紅細(xì)胞生成，從而使紅細(xì)胞參數(shù)發(fā)生變化。紅細(xì)胞參數(shù)屬于血常規(guī)檢查中的一部分，血常規(guī)是臨床的基礎(chǔ)檢查項(xiàng)目，也是篩查和診斷白血病不可缺少的項(xiàng)目。研究發(fā)現(xiàn)，RBC可用于卵巢囊腫的鑒別診斷，RDW可作為實(shí)體結(jié)腸腫瘤的預(yù)警生物標(biāo)志物，RDW在心血管疾病和結(jié)直腸癌中也具有一定的診斷價(jià)值[3-5]。由此可見，紅細(xì)胞參數(shù)具有重要的臨床研究價(jià)值。

本研究收集CML-CP患者紅細(xì)胞參數(shù)檢測結(jié)果，并和健康體檢者的檢測結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，CML-CP患者的MCV、MCH和RDW高于健康體檢者；而RBC、Hb、HCT和MCHC低于健康體檢者。粒細(xì)胞在骨髓內(nèi)惡性增生抑制骨髓紅細(xì)胞系的正常造血，因此考慮CML-CP患者粒細(xì)胞的惡性增殖有可能是導(dǎo)致患者RBC、Hb、HCT和MCHC低于健康體檢者的一個(gè)原因。CML-CP患者紅細(xì)胞參數(shù)中RDW升高，提示RDW升高可能與CML-CP的發(fā)病有關(guān)。RDW是反映血液中紅細(xì)胞體積異質(zhì)性和離散程度的一項(xiàng)指標(biāo)，有研究發(fā)現(xiàn)，RDW與炎癥有關(guān)，炎癥因子可以抑制骨髓中紅細(xì)胞成熟，而不成熟的紅細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)會(huì)增加紅細(xì)胞異質(zhì)性，引起外周血RDW升高[6]。未成熟紅細(xì)胞的體積比成熟紅細(xì)胞大，外周血未成熟紅細(xì)胞增加可能是導(dǎo)致CML-CP患者M(jìn)CV高于健康體檢者的原因。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，影響CML-CP發(fā)生的因素有Hb、HCT、MCHC和RDW，分析其對(duì)CML-CP的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，4項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測時(shí)RDW的AUC最大，診斷效能最佳，取截?cái)嘀禐?3.7%時(shí)診斷靈敏度為98.7%，特異度為92.1%，和4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測的診斷效能相當(dāng)。范丹丹[7]的研究也發(fā)現(xiàn)，檢測RDW對(duì)于CML的診斷具有一定價(jià)值，與本研究結(jié)果類似，但該研究的截?cái)嘀蹬c本研究有所差異，考慮與納入研究的樣本量、研究對(duì)象納入及排除標(biāo)準(zhǔn)不同，以及CML所處時(shí)期不同有關(guān)。雖然紅細(xì)胞參數(shù)對(duì)CML-CP具有一定的診斷價(jià)值，但值得注意的是，由于紅細(xì)胞參數(shù)在多種疾病中均有變化，單獨(dú)使用紅細(xì)胞參數(shù)進(jìn)行診斷的價(jià)值有限，如何將其與CML-CP其他臨床特征或標(biāo)志物聯(lián)合運(yùn)用，最大化挖掘紅細(xì)胞參數(shù)在臨床診斷中的價(jià)值，仍有待進(jìn)一步研究。

研究報(bào)道，紅細(xì)胞參數(shù)可以預(yù)測腫瘤(如口腔癌、膽道癌和乳腺癌)的化療療效[8-9]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，RDW與多種實(shí)體腫瘤的療效都存在相關(guān)性，如非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌等[10-11]。此外，RDW也與血液系統(tǒng)腫瘤的預(yù)后相關(guān)，如淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等[12-13]。本研究將TKI治療12個(gè)月的CML-CP患者分為耐藥組和敏感組，比較兩組的紅細(xì)胞參數(shù)發(fā)現(xiàn)，耐藥組的RDW高于敏感組，說明高RDW患者更容易出現(xiàn)治療耐藥情況。IRIYAMA等[14]和毛夏麗[15]的研究同樣發(fā)現(xiàn)，高RDW組比低RDW組對(duì)TKI治療的反應(yīng)性更差。ROC曲線分析顯示，RDW在預(yù)測CML-CP患者TKI治療反應(yīng)性方面具有一定的價(jià)值。MCH可反映患者缺鐵狀況，且與炎癥相關(guān)，炎性反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致鐵離子缺乏，從而導(dǎo)致MCH降低。本研究中，耐藥組MCH低于敏感組，可能是由于耐藥組患者更可能發(fā)生炎癥和貧血，從而導(dǎo)致了MCH下降，但具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。