口服抗糖尿病藥臨床評價

崔穎，尹麗芳，李性天（.武漢科技大學附屬天佑醫院，武漢市 430064；2.湖北中醫學院，武漢市 43006）

口服抗糖尿病藥臨床評價

崔穎1，2＊，尹麗芳1，李性天1（1.武漢科技大學附屬天佑醫院，武漢市 430064；2.湖北中醫學院，武漢市 430061）

＊主管藥師，在職研究生。研究方向：臨床藥學。電話：027-51164849。E-mail：cypypjy@163.com

口服抗糖尿病藥為2型糖尿病的重要治療手段。2型糖尿病病因主要為胰島素作用不足（如抵抗或分泌不足），通常在40歲以后發?。ㄒ部砂l生于任何年齡）。患者體型正常或肥胖，病程常呈漸進式，初期可能沒有任何癥狀。2型糖尿病病情較易控制，酮酸中毒較少發生（除非有感染或急癥）。主要以調整飲食、改變生活方式和口服降糖藥（必要時注射胰島素）治療。其發病率約為1型糖尿病的10倍，故其防治尤其值得重視[1]。

1 常用口服抗糖尿病藥

臨床抗糖尿病藥可分為9類，其中包括3類注射用藥物即胰島素、胰島淀粉樣多肽類似物（Amylinomimetics）如普蘭林肽（Pramlintide）、腸促胰島素激素類似物（Incretin mimetics）如艾塞那肽（Exenatide）和6類口服藥物即磺脲類、雙胍類、格列酮類、格列奈類、α葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4抑制劑，其中口服藥物是治療2型糖尿病的主要品種[2]。

磺脲類（Sulfonylurea）：主要作用于胰腺B細胞膜上的磺脲受體，從而促進B細胞釋放胰島素，在高血糖時作用更明顯。代表品種有格列本脲（Glibenclamide）、格列吡嗪（Glipizide）、格列美脲（Glimepiride）。

雙胍類（Biguanide）：其作用機制可能是抑制腸壁細胞吸收葡萄糖、抑制肝糖原異生，促進周圍組織分解糖，增加靶細胞對胰島素的敏感性等，不刺激B細胞分泌，對正常人不降低血糖。代表品種有二甲雙胍（Metformin）。

格列酮類（Thiazolidinedione）：是過氧化物酶體增殖激活受體（Peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）特異性高親和力配體，可提高骨骼肌和脂肪細胞對葡萄糖的吸收和降低肝糖的輸出，提高細胞對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗狀態。代表品種有羅格列酮（Rosiglitazone）、吡格列酮（Pioglitazone）。

α葡萄糖苷酶抑制劑（α-glucosidase Inhibitor）：抑制小腸刷狀緣葡萄糖苷酶活性，使食物中的糖不易吸收，故可降低餐后血糖。代表品種有阿卡波糖（Acarbosee）、米格列醇（Miglitol）。

格列奈類（Megliginides）：通過與胰腺B細胞膜上特異性受體結合，使胰腺B細胞去極化，從而促進胰島素分泌。代表品種有瑞格列奈（Repaglinide）、那格列奈（Nateglinide）。

二肽基肽酶-4抑制劑（Dipeptidyl peptidase 4（DPP-4）inhibitors）：抑制DPP-4的活性，可以保護腸促胰島素（Incretin）不被降解，刺激胰腺B細胞再生。代表品種有西他列?。⊿itagliptin phosphate）[3]。

由于作用機制不同，此6類藥物可以單用也可聯合使用。據統計，接受藥物治療6年內，為保證治療效果，約25%～50%的患者采取了聯合用藥（包括胰島素）。但調整飲食結構和保持健康生活方式（如減肥、戒煙及適宜的運動）仍是不可或缺的治療手段，特別是在前驅糖尿?。≒rediabetes）階段和糖尿病早期，這些治療手段控制血糖的效果并不亞于藥物治療。而對于合并有心腦血管疾病、脂質紊亂等的糖尿病患者，則必須施行藥物治療[4，5]。

2 治療目標

藥物治療目標一般可分為短期、中期和長期3種（兼顧血糖、血壓和血脂等指標），短期目標須使空腹血糖低于6.1 mmol·L－1（最好是5.6 mmol·L－1）和癥狀消失（或明顯減輕）；而中、長期目標須使糖化血紅蛋白（HbA1c）穩定在正常水平并擺脫糖尿病的各種并發疾病。對于HbA1c的最佳控制范圍尚有不同意見，如美國有關專業學會和許多醫學專家主張應維持在6.5%～7.0%，讓HbA1c控制指標不低于6.5%，對于那些有反復低血糖發作史、患有冠心病、腦中風或處于糖尿病晚期階段的患者尤為適宜[6]。

3 口服抗糖尿病藥的治療特點

不同類型的口服抗糖尿病藥具有不同的特點，品種也較多，見表1。醫師要根據患者的健康狀況、體質量、正在使用的各類治療藥物和自身糖尿病的嚴重程度選擇。近年來，在循證醫學觀點的指導下，不少研究者對既往有關臨床資料進行回顧性分析，對目前常用口服抗糖尿病藥的治療特點進行了總結和歸納，是醫師選擇用藥的重要參考資料。

4 口服抗糖尿病藥安全性比較

對于大多數需接受抗糖尿病藥的患者來說，用藥帶來的好處遠遠超過藥品不良反應。不同藥物的不良反應有明顯區別，常見為低血糖（出汗、震顫、踉蹌、頭暈、饑餓，重者可致意識紊亂、昏迷甚至死亡）、體質量增加、胃腸道反應、水腫、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-ch）升高、高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-ch）降低等，偶可引起充血性心力衰竭、貧血、血小板減小、白細胞減少、乳酸酸中毒、肝損害及過敏反應等。因不良反應而需停藥者約為10%～20%，發生重度不良反應者約為1%。不同抗糖尿病藥的正負治療效應比較見表2。

由于不同的藥物表現出不同的不良反應率，這一點是選藥的關鍵之處。如磺脲類引發低血糖的頻率與瑞格列奈相似，而較二甲雙胍和格列酮類高，其重度低血糖發生率達9%～22%，而格列酮類為0～11%，二甲雙胍僅為0～7%[12]。

已有確切證據證明，包括吡格列酮、羅格列酮在內的格列酮類藥物誘發充血性心力衰竭的危險較其它口服抗糖尿病增高1.5～2倍。無心臟病既往史者服用后，其發生率高達1%～3%。為此，在吡格列酮、羅格列酮的使用說明書上已加載有可誘發心力衰竭的黑框（Black box）警示，用藥期間（特別是羅格列酮）若身體任何部位出現浮腫、體質量突然增加或呼吸短促、困難時應高度警惕。所以，將此類藥物作為首選時應慎重。盡管糖尿病患者較一般人群易發生心力衰竭，但二甲雙胍和磺脲類藥物用藥后，并不增加這種發病可能。此外，與其它品種相比，吡格列酮、羅格列酮發生上、下肢骨折的頻率增加約2%，特別是女性患者易出現腕、踝關節骨折[12，13]。

表1 口服抗糖尿病藥的治療特點[7，8]

表2 口服抗糖尿病藥臨床效應和安全性的配對比較[9～11]

二甲雙胍可增加乳酸在血中積累，偶可致乳酸酸中毒，嚴重時可致命。這種反應多發生于合并有腎功能損害和（或）心力衰竭的糖尿病患者。此外，二甲雙胍、阿卡波糖易引起胃腸道不良反應如腹脹、噯氣、惡心、腹瀉等，一般雖不嚴重但有時可致患者不配合治療[12]。

5 口服抗糖尿病藥的選擇

綜合各類口服抗糖尿病藥的有效性、安全性、經濟性和用藥依從性這4大指標，不同的患者在醫師指導下可參照選用適合自身病情和經濟承受能力的藥物，見表3。

6 結語

一般情況下，需接受口服抗糖尿病藥治療的患者可首選：（1）二甲雙胍單用或聯用格列吡嗪（或格列美脲）；（2）格列吡嗪或其緩釋制劑單用或聯用二甲雙胍；（3）格列美脲單用或聯用二甲雙胍。

以上用藥方案的特點是價廉且療效肯定，特別適合于中國國情。與磺脲類和雙胍類等老品種相比，新上市的其它4類藥物價格較貴。價廉、療效肯定的格列本脲、格列吡嗪、二甲雙胍已被2009版《國家基本藥物目錄（基層醫療衛生機構配備使用部分）》收錄[18]，值得重視。

目前，美國、歐盟國家醫學界亦一致推薦二甲雙胍作為大多數新確診的糖尿患者的首選藥。若二甲雙胍不能使血糖恢復正常，可考慮加用格列吡嗪或格列美脲；若患者有低血糖反應的可能，則可考慮選用吡格列酮。

若患者有二甲雙胍使用禁忌證或不能耐受者，可選用磺脲類或新型口服抗糖尿病藥。盡管有低血糖之虞，磺脲類仍宜優先選用；低血糖反應明顯者，則可選用吡格列酮。若格列吡嗪、格列美脲或吡格列酮單用不能控制血糖、不能使HbA1c≤7%，可考慮聯合用藥。

若患者血糖和HbA1c治療前基礎水平較高，開始治療即應聯合用藥，一般選用二甲雙胍+磺脲類，也可選用二甲雙胍+吡格列酮。

西他列汀作為一種新型口服抗糖尿病藥，上市時間不長，其有效性和安全性還有待進一步觀察，且其降低血糖和HbA1c的作用并不比二甲雙胍或其它藥優越。西他列汀單用時不易發生低血糖反應，但與磺脲類合用時仍可誘發此反應（當磺脲類劑量較低時低血糖反應較少見）。因此，一般不推薦西他列汀為首選，且其治療費用也較昂貴。

表3 新、老口服抗糖尿病藥的臨床優勢和缺點[14～17]

值得強調的是，當口服藥物不能有效控制病情時，應及時考慮使用胰島素等注射用藥物。

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R977.1+5；R969.3

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1001-0408（2010）42-4014-04

2009-11-20

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