格列衛治療慢性粒細胞白血病進展期的臨床療效觀察

[摘要] 目的 探討甲磺酸伊馬替尼(STI571，格列衛)治療慢性粒細胞白血病進展期(即加速期、急變期)患者的臨床療效。方法 所選22例均為慢性粒細胞白血病進展期患者，將11例服用格列衛的病人設為治療組，口服格列衛400mg/d或600mg/d，11例傳統化療的病人設為對照組，持續治療6～9個月后觀察療效。結果 治療組的總有效率為72.7%，主要遺傳學緩解率為45.5%，而對照組總有效率為18.2%，主要遺傳學緩解率為0(兩組比較均P<0.05)。血液學不良反應以白細胞、血小板減少多見，非血液學不良反應以水腫及惡心嘔吐等多見。結論 格列衛對慢性粒細胞白血病進展期病人有較好療效，不良副作用發生率低，但治療期間，需加強支持治療。

[關鍵詞] 格列衛;慢性粒細胞白血病;加速期;急變期

[中圖分類號] R557 [文獻標識碼] A[文章編號] 1673-9701(2010)14-58-02

格列衛(甲磺酸伊馬替尼)作為第一個用于臨床的酪氨酸激酶抑制劑，它通過取代BCR-ABL融合蛋白結構中的ATP而阻斷ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化，從而達到抑制Ph陽性白血病細胞的增殖和抗凋亡作用，成為第一個成功治療Ph陽性慢性粒細胞性白血病(CML)的靶向藥物[1]。2006年2月～2008年2月我院使用格列衛治療慢性粒細胞白血病進展期(即加速期、急變期)患者，取得了一定效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

所選22例患者均為2006年2月～2008年2月在我院及河南省腫瘤醫院血液科通過外周血、骨髓及Ph染色體檢查確診為慢性粒細胞白血病，Ph染色體均為陽性，加速期或者急變期的診斷標準參照張之南主編的《血液病診斷及療效標準》[2]。22例患者隨機分為2組，11例為格列衛治療組，其中加速期3例，急變期8例，男7例，女4例，中位年齡46(22～64)歲，初發至本次發病中位病程為2.6(0.9～6.1)年，脾大7例，平均白細胞數46.3(19.4～102.3)×109/L，另11例同期接受傳統化療的為對照組，加速期4例，急變期7例，男8例，女3例，中位年齡42(26～61)歲，初發至本次發病中位病程為2.1(0.7～5.6)年，脾大9例，平均白細胞數43.6(20.5～97.7)×109/L。兩組性別、年齡、中位病程及白細胞計數比較，無統計學意義(P>0.05)。

1.2治療方法

將11例持續服用格列衛(400～600)mg/d的病人設為治療組，飯后0.5h服用;當WBC<1.5×109/L或BPC<50×109/L時，格列衛減量;當WBC<1.0×109/L或BPC<30×109/L時，考慮停用格列衛或在使用粒細胞集落刺激因子、抗感染、輸血等支持治療下繼續使用格列衛;患者出現≥Ⅱ級非血液學不良反應，予停藥或減量。服格列衛時不得用其他治療CML藥物。開始服藥的4周內，每周復查1次血常規;1個月后，改為每月檢查1次血常規，每月檢測1次心肝腎功能;每3個月作骨髓形態學、骨髓染色體及BCR/ABL融合基因檢查;格列衛持續用藥的時間為6～9個月。11例采用傳統聯合化療的病人設為對照組(化療方案為IA、DA方案或小劑量阿糖胞苷等)，化療周期為2～5周，并根據病人血常規及時調整，同時也可給抗感染、細胞因子及輸血等相應的對癥支持治療。

1.3療效評定

療效判斷標準[3]:(1)血液學效應。①血液學完全緩解(HCR):外周血WBC(4～10)×109/L、BPC(100～300)×109/L，白細胞分類正常，無幼稚粒細胞;②血液學改善:持續存在血小板減少(BPC<100×109/L)和外周血存在少數幼稚粒細胞;③急變期回到慢性期:外周血原始粒細胞<10%、原始粒細胞+早幼粒細胞<20%、嗜堿粒細胞<20%、BPC>100×109/L;④血液學復發及疾病進展:血液學完全緩解后繼續治療過程中，外周血分類中再次出現幼稚粒細胞為血液學復發，血液學完全緩解或血液學改善后繼續治療過程中，進入加速期或急變期為疾病進展。(2)遺傳學效應:根據骨髓中Ph陽性細胞所占比例分為完全緩解(0)、部分緩解(1%～34%)、小部分緩解(35%～90%)。

1.4安全性評價

按NCI/ NIH標準分級[4]。

1.5統計學分析

數據使用SPSS15.0進行統計分析，統計學處理采用校正χ2檢驗。

2結果

2.1療效

2.1.1血液學效應治療組11例患者中6例(54.5%)獲血液學完全緩解，其達到緩解的中位時間為3(2～5)個月;2例(18.2%)獲血液學改善，中位時間為4(3～6)個月;1例血液學復發;2例無應答，表現出原發耐藥。對照組中1例血液學完全緩解，2例獲血液學改善，兩組療效比較詳見表1。

2.1.2遺傳學效應治療11例患者中3例(27.3%)獲完全緩解;2例(18.2%)獲部分緩解，緩解的中位時間為服藥后3個月。對照組2例血液學緩解的無一例獲遺傳學緩解。兩組療效比較詳見表2。

2.2不良反應

2.2.1血液學不良反應治療組主要為白細胞和血小板減少，所有患者接受格列衛治療后均出現不同程度的白細胞及血小板減少，多發生于治療的2～3周，當WBC<1.5×109/L或BPC<50×109/L時，格列衛減量;當WBC<1.0×109/L或BPC<30×109/L時，暫時停用格列衛或在使用粒細胞集落刺激因子、抗感染、輸住血小板等支持治療下繼續使用格列衛;最后11例患者均堅持完成治療。

2.2.2非血液學不良反應治療組最常見的為水腫、惡心嘔吐、乏力及肌肉疼痛。顏面及下肢水腫4例(36.7%)，惡心、嘔吐、腹瀉2例(18.2%)，肌肉疼痛2例(18.2%)，乏力2例(18.2%)，胸腔積液1例(9.1%)，以上癥狀較輕，給予對癥處理后病人都能耐受。

3討論

CML是一種造血干細胞惡性克隆性疾病，臨床病程分為慢性期、加速期和急變期，慢性期的患者Ph陽性白血病細胞仍保持一定分化能力，病情相對較緩和，但最終無法避免進展至急變期。患者常規化療療效極差，急變者緩解率不到20%，且緩解持續時間短，很快再次急變，α-干擾素盡管在疾病的早期有較好的療效[5]，可以延長慢性期，但是對于處于加速期和急變期的慢粒患者，不能改善緩解率。異基因造血干細胞移植(allo-SCT)是目前唯一治愈此類患者的方法。然而，由于存在各種條件的限制，適合移植的患者不足20%，而且這一治療方法伴有一定的風險。因此，通過信號傳導抑制劑抑制BCR2ABL酪氨酸激酶活性，從而阻止一系列信號傳導來治療CML是一個比較好的治療方法。

格列衛在臨床上的投入使用，為治療CML開創了腫瘤靶向治療的新時代，它是一種由諾華公司(Novartis)研制的酪氨酸激酶抑制劑，能特異性抑制BCR-ABL陽性細胞酪氨酸激酶的活性，與ATP或底物競爭位于激酶催化中心的結合位點，阻止磷酸基團向酪氨酸殘基轉移，從而抑制酪氨酸激酸的磷酸化。格列衛對正常細胞的增殖生長和正常祖細胞的體外集落生成沒有抑制，顯示了它的高度特異性。大量臨床研究表明，格列衛治療干擾素耐藥的慢性期慢粒患者有極好的療效，有效率可達95%以上[6，7]。本研究采用格列衛治療CML加速期和急變期的患者，血液學與遺傳學總有效率和完全緩解率均高于接受傳統化療的對照組，兩組比較有統計學意義。該藥最常見的血液學不良反應為骨髓抑制，以白細胞及血小板減少常見，但未見嚴重出血癥狀，嚴重骨髓抑制者暫時停藥后血象可逐步回升;非血液學不良反應本組病例中最常見的為水腫，占36.7%;其次為惡心嘔吐、腹瀉、乏力、肌肉疼痛及胸腔積液。這些不良反應程度較輕，多數病人都能耐受，從而說明格列衛是一種較安全、有效治療CML的藥物。

但因格列衛不能逆轉疾病基因，只能延長患者的生存期，并不能最終治愈，故達遺傳或分子效應后仍需長期堅持服藥，且價格極為昂貴，病人往往會因為經濟問題自行減量或停藥。另有不少文獻報道在急變期患者，最終均出現耐藥而失效。而我們由于例數尚少，用藥時間較短，從現有治療觀察過程，初步認為格列衛治療CML進展期患者，療效確切、毒性少、安全性大，近期療效滿意，但其遠期療效如何，應通過分析相關因素對療效及預后的影響，進一步積累、總結較多的病例來證實。

[參考文獻]

[1] Odwyer ME，Mauro MJ，Druker BJ. Recent advancement of chronic myelogenous leukemia[J]. Annu Rev Med，2002，53:369-381.

[2] 張之南. 血液病診斷及療效標準[M]. 第2版. 北京:科學出版社，1998:219 -228.

[3] Dru Ker BJ，Tal Paz M，Resta DJ，et al. Eifficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia[J]. N Engl J Med，2001，344:1031-1037.

[4] Kantarjia HM，Cortes JE，O’Brien S，et al. Imatinib mesylate(STI571)therapy for Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in blast phase[J]. Blood，2002，99(10):35471.

[5] Hehlmann R，Heimpel H，Hasfold J，et al. Randomized comparison of interferon αwith busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia[J]. Blood，1994，84:4064-4077.

[6] Clarkson B，Strife A，Wisnieuski D，et al. Chronic myelogenous leukemia as a paradigm of earycancer and possible curatine strategies[J]. Leukemia，2003，17:1211-1262.

[7] Dru Ker BJ. Imatinib alone and combination for chronic myeloid leukemia[J]. Semin Hematol，2003，40:50-58.

(收稿日期:2010-01-28)