藥物性腎損傷的發(fā)生機制與防治原則

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.23.001

資料表明，近10余年來藥物性腎損傷發(fā)生率呈上升趨勢。能夠?qū)е虏煌潭饶I損害的藥物達千余種，它們通過一種或多種致病機制發(fā)揮毒性作用導(dǎo)致腎損害，在某些患者中更容易發(fā)生藥物相關(guān)性腎損傷。因此，深入了解藥物性腎損傷的發(fā)病機制和藥物相關(guān)的危險因素，對于藥物性腎損傷的預(yù)防和早期干預(yù)意義重大。

腎臟易發(fā)生藥源性損傷的原因

腎臟血流豐富，雖僅占體重的0.4%～0.5%，但其血流占心搏出量的20%～25%，因此大量藥物可隨血流到達腎臟引起病變。

腎臟耗氧量大，腎組織代謝率高，多種酶作用活躍，故易受損傷;若在缺血缺氧狀況下，腎臟的負擔(dān)加重，更易造成損傷。

腎臟的逆流倍增機制使許多藥物在腎小管腔內(nèi)被濃縮，到達腎髓質(zhì)乳頭區(qū)的濃度甚高，使腎小管細胞變性壞死發(fā)生率增高。

腎臟為多種藥物或其代謝產(chǎn)物進行排泄過濾的場所，故藥物或其代謝產(chǎn)物在濾過、再吸收、排泄過程中易損傷腎臟，特別在腎功能不全時更明顯。

腎臟具有酸化尿液之功能，其pH的改變有可能影響藥物的溶解性，可發(fā)生腎小管內(nèi)沉積、堵塞而損傷腎臟。

腎臟存在基礎(chǔ)病更易引發(fā)藥物性腎損傷。如腎功能不全患者抗菌藥物不能正常排出，致使藥物半衰期延長引起蓄積，導(dǎo)致腎損害;腎病綜合征患者低白蛋白血癥，使循環(huán)中游離型藥物濃度增加，增加了腎損傷機會。

藥物性腎損傷的發(fā)生機制

直接腎毒性:藥物本身或其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出時可直接產(chǎn)生毒性作用。通過損及細胞膜，改變膜的通透性和離子傳輸功能，或破壞胞漿線粒體抑制酶活性和蛋白合成，導(dǎo)致腎小管上皮細胞壞死。

免疫炎癥反應(yīng):藥物可作為半抗原，沉積在腎小球、腎小管基膜，從而激活補體引起損傷，損傷腎固有細胞又產(chǎn)生新抗原，此外壞死腎小管上皮亦成為抗原，致使自身抗體形成。此類損傷與藥物劑量無關(guān)。

梗阻性病變:藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起機體代謝改變，于腎內(nèi)形成結(jié)晶，造成阻塞性腎病變，如磺胺藥引起結(jié)晶尿，抗腫瘤藥產(chǎn)生尿酸結(jié)晶阻塞致腎病變。

缺血性損傷:藥物可通過影響腎血管或全身血管、血液動力學(xué)改變致缺血性損傷。如環(huán)孢素引發(fā)腎血管內(nèi)皮細胞損傷，丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑通過抗中性粒細胞胞漿抗體損傷腎血管內(nèi)皮細胞。

代謝紊亂:抗腫瘤藥物可引起腫瘤細胞溶解綜合征，表現(xiàn)為尿酸增加、高血鈣等，導(dǎo)致腎損傷;糖皮質(zhì)激素引起糖、蛋白質(zhì)代謝紊亂，利尿劑引起水電解質(zhì)紊亂，導(dǎo)致腎損傷。

藥物性腎損傷的主要臨床類型

急性腎衰竭:藥物腎毒性所致急性腎衰竭多為非少尿型，但血肌酐、尿素氮快速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿滲透壓下降，可伴代謝性酸中毒及電解質(zhì)紊亂。重癥、病情復(fù)雜者，常不可恢復(fù)而逐漸演變成慢性腎功能不全，需依靠透析治療以維持生命。

急性間質(zhì)性腎炎:①全身過敏反應(yīng):主要是藥物熱、藥疹、血嗜酸粒細胞增多、淋巴結(jié)腫大等;②腎臟表現(xiàn):程度不一的蛋白尿、血尿、白細胞尿、嗜酸細胞尿、腎功能減退直至腎衰竭。

急性腎炎綜合征或腎病綜合征:由于藥物引起免疫反應(yīng)導(dǎo)致腎小球腎炎臨床表現(xiàn)呈蛋白尿、血尿、血壓升高及水腫，少數(shù)病例高度水腫呈腎病綜合征表現(xiàn)。

急性梗阻性腎病:由于藥物引起尿路梗阻，致使突然發(fā)生無尿及血尿素氮迅速升高，一旦梗阻解除，尿量增多，血尿素氮可降至正常。

其他:可表現(xiàn)為尿崩癥、水電解質(zhì)紊亂或緩慢進展的腎功能減退等。