利尿劑在高血壓治療中對代謝的影響

摘 要 目的:觀察利尿劑吲達帕胺在輕中度高血壓治療中對鉀、糖、脂代謝的影響。方法:無代謝異常的輕中度高血壓患者103例分為吲達帕胺組和尼群地平組，進行前瞻性、隨機雙盲對照臨床試驗。結果:吲達帕胺組與尼群地平對照組經6個月治療，糖脂代謝均無顯著異常變化，但吲達帕胺組血鉀水平治療前后有顯著性差異(P<0.05)，而尼群地平組則無異常(P>0.05)。血漿胰島素水平在餐后60、120分鐘也有升高現象(P<0.05)，其余相關指標(OGTT、血脂、體重指數)均無異常發現。結論:吲達帕胺作為一種長效噻嗪類利尿劑具有良好的降壓效果，長期應用要監測血鉀水平，必須定期監測隨訪，對糖脂代謝無影響。

關鍵詞 吲達帕胺 鉀代謝 糖代謝 脂代謝

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.12.034

Abstractobjective:To Compare the different effects on potassium metabolic，glucose metabolic，and plasma lipids metabolic of Hypertansion patients.Methods:103hypertensive patients were randomly double-blind divided into indapamide group and Nitrendipine group received the freatment for six month，The OGTT，surum potassium，piasma lipids were measured before and after treatment.Result:After six month treatment indapamide and Nitrendipine Bp was significally decreased (P<0.05).clucose and lipids metabolic effective，Were not significally，but the levels of serum potassium in indapamido were lower than Nitendipine，has different between two groups(P<0.05).The levels of serum Insulin on past diet 60 min and 120min have increased(P<0.05).others not signiffically.Conclusion:effective of Thiazide Diuretics-indapamide have use of long time could be focus the levels of serum potassium but were not effects on the glucose metabolic and lipids metabolic.Significant and stable antihypertensive effects.

Key Wordsindapamide;potassium metabolic glucose metabolic;lipids metabolic

利尿劑作為一線口服抗高血壓藥物已有50余年歷史，不論是單藥治療或聯合用藥均有良好的降壓達標作用，而作為抗高血壓的長期應用是否有電解質、糖、脂代謝的影響，雖然不良反應均在可接受的范圍內，仍有少量不良報告和不同觀點^[1]。尤其作為一類應用更廣泛的降壓藥-吲達帕胺，長期以來作為輕重度高血壓的一線治療，除了有較強的降壓效應、利尿、擴血管作用，并具有不影響電解質糖脂代謝的副作用，但作為一種長期應用藥物，對人體的代謝紊亂和誘發糖尿病的影響備受醫學界的關注^[2，3]，本研究著重探討在無代謝紊亂的輕中度高血壓病人中應用利尿劑-吲達帕胺對電解質、糖脂代謝的影響。

資料與方法

2007年6月～2008年1月收治無代謝紊亂的輕中高血壓患者120例，完成6個月隨訪共103例。其中男63例，女40例，失隨訪17例。入選無代謝紊亂的輕中度高血壓患者停用所有降壓藥，經過2周洗脫期后隨機分成吲達帕胺組和尼群地平組。治療期間生活方式無特殊改變要求，隨訪6～8個月，平均5.50±1.58個月，隨訪患者治療4周后根據血壓情況可加用可樂定控制血壓。入選年齡30～75歲，性別不限，同時滿足下列標準:①血壓:140mmHg≤收縮壓≤179mmHg及(或)90mmHg≤舒張壓≤109mmHg，且舒張壓>60mmHg，脈壓差<80mmHg;②空腹血糖≤6.1mmol/L，服糖粉后2小時≤7.8mmol/L;③膽固醇≤6.0mmol/L，甘油三酯≤2.3mmol/L;④血鉀≥3.5mmol/L;⑤腎功能正常范圍。同時剔除以下患者:①有腦出血、腦梗塞、心肌梗死病史，近3個月患不穩定心絞痛;②繼發性高血壓;③已患有糖尿病或高脂血癥(膽固醇>6.3mmol/L及甘油三酯>2.5mmol/L);④近半年及現在心功能Ⅱ級或以上、腎功能不全失代償(血肌酐>186umol/L);⑤3個月內有較大手術史，血管成形術、冠狀架橋術等;⑥竇性心動過緩、病竇綜合征、房室傳導阻滯。⑦明顯肝功能異常(丙氨酸轉氨酶大于正常值2倍)或有慢性遷延性肝炎;⑧妊或哺乳期;⑨已知對所有藥物過敏;⑩長期服用避孕藥。

研究方法:主要觀察血電解質(Na、Cl、K)，血脂全套[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDC-C)]，口服75g葡萄糖糖耐量試驗(OGTT)及同步血漿胰島素水平測定。隨訪6個月后復測上述化驗，其中血鉀水平每3個月復測1次。體重指數(BMI)=體重(kg)/身高(m)2

隨訪流程:吲達帕胺組2.5mg，1次/日，每2周觀察血壓1次，若血壓≥140/90mmHg，加用可樂定，在6個月后復測各項生化指標，尼群地平10mg，3次/日，每2周觀察血壓1次，若血壓≥140/90mmHg，加用可樂定，在6個月后復測各項生化指標。

統計學處理:應用Spss for Windows15.0統計分析軟件對所有數據進行統計分析，數據以X±S差表示，不同時間點的組內計量資料采用配對t檢驗，二次間計量資料采用兩獨立樣本t檢驗，P<0.05為有統計學意義，P<0.01為有顯著統計學意義。

結 果

治療前兩組患者基礎資料比較:吲達帕胺組和尼群地平組治療前基本參數(年齡、血壓、體重指數、血K、血Na、TG、TC、LDC、HDL、OGTT)無顯著差別(P>0.05)，而男性患者兩組略有差異，但無顯著臨床意義。

吲達帕胺組治療6個月后血壓均治療前有顯著下降(P<0.05)，體重指數無顯著下降(P>0.05)，血鉀均治療后較治療前有顯著下降(P<0.05)，共發生低血鉀6例(11.32%)，治療6個月后TC、TG、LDL-C、HDL-C無顯著變化(P>0.05)，口服葡萄糖耐量試驗中0'、30'、120'服藥前后均無顯著變化(P>0.05)，但60'服藥前后有顯著升高(P<0.05)。服藥6個月后空腹30分鐘、120分鐘血漿胰島素水平均有顯著升高(P<0.05)。結果見表1、表2。

尼群地平組治療前后比較降壓有顯著意義外，其余指標如電解質、血脂、口服葡萄糖耐量試驗、血漿胰島素水平等均無臨床意義(P>0.05)。

兩組患者治療后各指標情況比較:治療6個月后血壓、體重指數、血脂(TG、TC、LDL-C、HDL-C)空腹與餐后血糖，空腹血漿胰島素水平兩組間均無顯著差異(P>0.05)，而血鉀和餐后血漿胰島素水平在吲達帕胺組則較尼群地平組有明顯改變(P<0.05)，出現了低血鉀和高血漿胰島素水平。結果見表3。

討 論

作為噻嗪類利尿劑的代表性藥物之一，吲達帕胺具有鈣拮抗效應，血管擴張和利尿雙重作用，近年報道吲達帕胺另有抑制血小板凝聚，清除自由基，改善血管順應性作用，對心血管具有保護作用^[4，5]。但吲達帕胺作為一種利尿劑，長期應用是否會對血鉀代謝、糖、脂代謝產生不良影響，甚而誘發糖尿病和嚴重的低血鉀癥產生不良后果。基于上述問題，本課題對無糖、脂代謝，電解質代謝異常的輕中度原發性高血壓患者觀察吲達帕胺對血鉀代謝、糖、脂代謝的影響。

本研究發現，吲達帕胺組新發低血鉀的患者數明顯多于尼群地平組，吲達帕胺作為一種排鉀利尿劑，長期服用可誘發低血鉀，而長期低血鉀可能會導致糖代謝受損，本研究也發現吲達帕胺組餐后血漿胰島素水平均有明顯增高。有報道低血鉀通過激活腎素-血管緊張素系統，升高體內血管緊張素Ⅱ進而激活交感神經系統，引起血管收縮、內皮受損、細胞增殖等，進而減少骨骼肌的葡萄糖轉運體-4向細胞膜上的轉運，同時阻礙細胞內胰島素信號轉導，影響胰島素和膜受體結合(葡萄糖轉運載體與葡萄糖結合)使血糖升高，導致胰島素抵抗，促使血漿胰島素水平升高。

有報道認為不合理使用噻嗪類利尿劑對糖代謝不良影響，對血糖的影響與血鉀一樣，呈劑量依賴性，小劑量噻嗪類利尿劑對糖代謝無明顯不利影響^[6，7]。本研究中服用吲達帕胺，隨訪6個月均未發現空腹血糖，餐后30、60、120分鐘血糖和空腹血漿胰島素水平的升高，只有在餐后60、120分鐘血漿胰島素水平有升高差異。本研究同時與尼群地平組的兩組間比較均無發現組間指標顯著異常。進而提示在無代謝紊亂的輕中度原發性高血壓中，應用吲達帕胺對糖代謝無不良影響且安全有效，但本研究也發現吲達帕胺組有餐后60、120分鐘血漿胰島素水平升高，是否是體內胰島素抵抗的一種間接表現值得關注。

本研究在吲達帕胺組的治療前后均無發現血脂(包括TG、TC、LDL-C、HDL-C)顯著異常，進而提示在無糖脂代謝紊亂的輕中度高血壓患者中使用吲達帕胺對脂代謝無不利影響，并與尼群地平組比較也無明顯差異，近有報道長期大劑量應用噻嗪類利尿劑才會導致血清總膽固醇濃度增高，小劑量利尿劑對膽固醇水平無不良影響。噻嗪類利尿劑對脂代謝的影響與劑量呈正相關，而且小劑量噻嗪類利尿劑可減少腦卒中及心血管事件的發生及再發。

總之，吲達帕胺對輕中度無代謝紊亂的高血壓患者具有良好的降壓療效，長期應用對糖、脂代謝無不良影響，價格低廉，服用方便，效果確切具有良好的成本/效果比，但是，作為長期服用尤其是2.5mg/日可導致低血鉀，因此，對長期服用者需定期監測血鉀水平以防低血鉀再發生。

注:本課題的設計得到了上海交通大學附屬瑞金醫院高血壓研究所郭翼珍教授指點幫助。本課題的生化檢驗得到了上海交通大學附屬瑞金醫院生化室的大力支持。本課題的統計學處理得到了上海交通大學人文與衛生管理學院仇玉蘭教授的幫助完成。在此，深表忠心感謝!

參考文獻

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