抗菌藥物后效應與臨床合理使用抗菌藥物

摘 要 抗菌藥物后效應(PAE)的新理論對臨床合理使用抗菌藥物具有重要意義。在減少給藥次數(shù)、提高療效、降低不良反應以及減輕患者經(jīng)濟負擔等方面具有實用價值。

關鍵詞 抗菌藥物后效應 合理用藥

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.15.008

抗菌藥物后效應的產(chǎn)生機制

抗菌藥物產(chǎn)生抗菌藥物后效應的機制目前有兩種學說:①抗菌藥物與細菌短暫接觸后，與細菌靶位持續(xù)性結合，引起細菌的非致死性損傷，從而延緩細菌正常功能的恢復，使細菌恢復生長。②應用抗菌藥物后，細菌對人體白細胞的敏感性提高，使之更易受到吞噬，由此產(chǎn)生抗菌藥物與細胞的協(xié)同作用。

抗菌藥物后效應在臨床合理使用抗菌藥物中的應用

氨基糖苷類的合理使用:氨基糖苷類的PAE為藥物從結合部位解離后，細菌恢復核糖體合成蛋白能力所需的時間，具有濃度依賴性，即在一定范圍內(nèi)，PAE的時間與抗菌藥物血藥濃度呈平行關系。體外試驗表明該類藥品對G+球菌PAE效應較小，而對G-桿菌PAE較大，尤其對大腸埃希氏菌和銅綠假單胞菌的PAE更明顯，氨基糖苷類藥物對各種細菌常有1～3小時的后效應^[1]。在體內(nèi)對金葡菌、肺炎桿菌及銅綠假單胞菌的PAE長于體外，可延長至4～8小時?？股氐姆N類、濃度與細菌接觸時間均可影響PAE。其中濃度及接觸時間對PAE影響較明顯同。氨基糖苷類藥物僅在高于其MIC濃度時才產(chǎn)生PAE，對大腸埃希氏菌和銅綠假單胞菌呈明顯劑量依賴關系，即隨著藥物濃度增加，其PAE隨之增大。

氟喹諾酮類抗菌藥物的合理使用:氟喹諾酮類抗菌藥物的PAE呈明顯的濃度依賴性，在一定范圍內(nèi)PAE值與濃度呈線性關系，隨濃度的增加PAE值增大。另外，抗菌藥物與細菌接觸時間延長，其PAE也可延長。獲取較高的峰濃度(4倍Mm)，其PAE明顯延長，可以更為迅速徹底地殺滅病原菌，但當血藥濃度>4MIC，則不再明顯延長，反而使藥物毒不良反應增加，給患者造成不必要的損傷^[2]。目前，該類藥物新的品種如第四代產(chǎn)品，多采用每日1次的給藥方案。喹諾酮類藥物不同藥物品種或對不同的細菌種類產(chǎn)生PAE也不同，如環(huán)丙沙星(3mg/L)對糞鏈球菌無PAE，而對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌PAE分別達到1.9小時和4.1小時。在1倍MIC時，氧氟沙星、培氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的PAE為1～2小時。PAE與殺菌活性有密切關系，在以上幾種喹諾酮類藥物中，環(huán)丙沙星殺菌活性最高，其PAE值亦最大，諾氟沙星的活性最低，其PAE值幾乎為零。

PAE對于指導臨床合理用藥，設計給藥方案具有重要意義。當血清和組織藥物濃度低于MIC時，由于PAE存在，細菌生長仍可持續(xù)受到抑制，因而可以延長給藥間隔。喹諾酮類的抗菌效果依賴于給藥劑量而不是頻繁給藥有較長的PAE，即使在尿液中抗菌藥物的抗菌活性降低的情況下仍表現(xiàn)出PAE，治療單純尿路感染時可以每日給藥1次。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的合理使用

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能與病原菌核糖體50S亞基可逆性結合，使細菌蛋白質合成受到抑制，促使細菌致死性損傷，從而產(chǎn)生PAE。只有在藥物濃度≥MIC時，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素才對G+球菌及流感嗜血桿菌較長的PAE，尤其對金黃色葡萄球菌最為明顯。對大環(huán)內(nèi)酯類PAE研究發(fā)現(xiàn)，藥物濃度≥MIC時才會出現(xiàn)PAE，且在5～10MIC時PAE最長，藥物在體內(nèi)代謝過程中，從峰濃度到谷濃度與MIC產(chǎn)生疊加的PAE，該類藥物還能增強中性粒細胞吞噬力，有免疫協(xié)同作用，預測其在感染組織中將產(chǎn)生較長體內(nèi)PAE。臨床采用每日1次給藥同樣可以有良好效果。但對于半衰期和PAE較短的紅霉素、琥乙紅霉素和乙酰螺旋霉素等，臨床應按半衰期推薦給藥時間間隔給藥，即每日4次。

β-內(nèi)酰胺類抗生素的合理使用

β-內(nèi)酰胺類抗生素PAE屬典型的時間依賴型，其殺菌作用的發(fā)揮要求血和組織中藥物濃度超過MIC的時間每日應>14小時。其PAE通常代表細菌再合成細胞壁所需的時間，不同種類的細菌在不同藥物濃度時產(chǎn)生的PAE有很大差別，青霉素類和頭孢菌素類對G+球菌有較長的PAE而對G-菌不產(chǎn)生PAE，第4代頭孢菌素對G+球菌和G-菌均有明顯的PAE^[4]。為達到理想的治療效果，目前主張適當增加給藥劑量、快速靜脈滴注(1小時內(nèi)滴入)、相對減少給藥次數(shù)(日2次)以獲得最佳抗菌效果。對一些半衰期(T1/2)或PAE比較長的β-內(nèi)酰胺類藥物可以減少給藥次數(shù)，如頭孢曲松T1/2為8.5小時，給藥1次就可維持血漿藥物濃度而不降低療效，頭孢地尼同樣適于每日1次的給藥方案。對于G-桿菌感染，臨床仍應用多次給藥或持續(xù)靜脈滴注方法維持血藥濃度高于MIC。

其他抗生素的合理使用

碳青霉烯類的PAE較長，且有明顯的濃度依賴性。亞胺培南/西司他丁對常見感染致病菌(如金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌、銅綠假單孢菌、肺炎克雷伯菌)能產(chǎn)生0.6～3.2小時的PAE，隨著藥物濃度增加接觸時間延長，PAE延長，但有極限值，于10～20倍MIC接觸2小時達最大值，PAE可達4.5小時。萬古霉素對金黃色葡萄球菌PAE為1～2小時，對MRSA亦有明顯PAE，對腸球菌PAE0.5～1.5小時，替考拉寧對金黃色葡萄球菌PAE較長，為2.4～4.1小時。新型四環(huán)素類藥物替加環(huán)素的抗生素PAE比米諾環(huán)素長，當金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌分別暴露在替加環(huán)素與米諾環(huán)素8倍MIC下，替加環(huán)素的抗生素后效應超過米諾環(huán)素鈉PAE0.6～2小時，對四環(huán)素敏感的金黃色葡萄球菌菌株來說，替加環(huán)素的PAE是4.1小時。

總之，抗菌藥物后效應對臨床合理使用抗菌藥物具有重要義。我們在應用抗菌藥物時應充分利用PAE的特點，結合藥代動力學參數(shù)，使抗菌藥物的應用更為合理。

參考文獻

1 王睿.抗生素后效應與合理用藥.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2000，16(5):381.

2 朱齊兵.氟喹諾酮類藥物抗生素后效應與臨床合理用藥.中國藥業(yè)，2006，15(4):60.

3 張紅云.抗生素后效應與臨床合理用藥.中國藥房，2005，16(5):388-389.