糖尿病足的綜合治療

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.15.002

從藥物治療的機理來講，目前我們在臨床上使用的抗凝、降纖、溶栓、抗血小板治療、擴張血管及中藥活血化瘀等藥物，均有改善周圍循環的作用，均可以應用于糖尿病性周圍血管病變的治療。但由于糖尿病性周圍血管病變的性質是一種慢性漸進性發生發展的疾病，除非在遇到周圍血管急性病變的情況，如急性血栓形成等以外，多以抗血小板、擴張血管及中藥活血化瘀等藥物來防治糖尿病性周圍血管病變。

溶栓藥物

第一代溶栓藥物以鏈激酶(SK)和尿激酶(UK)為代表。SK和UK的溶栓力強，但溶栓特異性不強，半衰期短，在溶解纖維蛋白的同時又將血中的纖維蛋白原降解，而導致出血等嚴重不良反應。

為克服第一代溶栓藥物的缺點，研制出第二代溶栓藥物，以組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)為代表，包括重組組織型纖溶酶原激活劑(M-TPA或rt-PA)、甲氧苯甲酰纖溶酶原鏈酶激活劑復合物(AP-SAC)等。此類藥物具有一定程度的溶栓特異性，半衰期明顯增加，同時也可與抗凝劑、抗血小板藥等聯合治療血栓，但不良反應較大。第三代溶栓藥物是利用基因工程和單克隆抗體技術對第二代產品進行改造而制成的新的PA產品。第三代溶栓藥物與第一、二代相比，在特異性、溶栓效率及不良反應方面都有很大提高，但目前還處于實驗階段。

第二代溶栓藥物與第一代相比有較大突破，但與理想的溶栓藥物還有一定的差距。近年來在開發研制第三代溶栓藥物的同時，人們也逐漸在尋找安全性好、不良反應小、療效好的天然來源的藥物，同時將其轉為基因工程產品。現已開發的天然藥物主要有葡激酶、溶纖酶、納豆激酶等。

抗凝藥物

肝素:①普通肝素(UFH)。UFH對凝血的三個階段都有抑制作用，但不能溶解已形成的血栓。UFH口服在消化道內不能吸收，皮下注射5000IU/12小時，生物利用度20%～30%，劑量增加，生物利用度亦隨之增加。靜脈注射可即刻發揮抗凝作用。血漿半衰期15小時，抗凝作用可持續4～6小時，能與多種血漿蛋白結合而失活，由腎排泄。不能通過胎盤，可在妊娠期使用。應用UFH時應注意是否存在抗凝禁忌證，劑量宜個體化，以使活化部分凝血活酶時間(APPT)延長至正常對照值的1.5～2.5倍為宜。PTE和DVT通常采用靜脈輸注，有條件者最好采用微量泵持續靜脈泵入，開始1000IU/小時，以后根據APTT再作調整，持續時間7～10天。UFH的主要不良反應是出血，多由過量所致，輕者皮膚黏膜出血，重者可致胃腸道甚至顱內出血，應立即停用UFH，同時給予拮抗劑魚精蛋白中和，劑量同末次UFH用量。急性肝素過敏反應見于應用UFH5～10分鐘，患者突發寒戰、發熱、心悸、惡心、血壓下降，也可出現哮喘、蕁麻疹和呼吸窘迫，宜立即停用UFH，并予抗過敏治療。其他尚有肝素相關性血小板減少(HIT)、骨質疏松、嗜酸性粒細胞增多等。②低分子量肝素(LMWH):同UFH相比，LMWH具有皮下注射吸收完全，生物利用度高(>80%)，半衰期較長，不良反應小和一般不需要實驗室監測凝血指標等優點，療效至少和UFH相似。應用LMWH時應注意有無抗凝禁忌證，妊娠期婦女宜慎用。由于不同廠家生產的低分子肝素使用不同的單位系統，而且有不同的規格，故使用前宜仔細閱讀說明書。③戊聚糖鈉(fondaparinux):在對急性冠脈綜合征(ACS)和經皮冠狀動脈血管成形術(PCI)的療效和安全性方面，一項大型多中心研究發現，fondaparinux療效優于依諾肝素，而出血等不良反應發生率較低。

維生素K拮抗劑:目前，臨床上最常用的是華法林(warfarin)，偶有應用新抗凝。口服華法林后，可使血液呈一過性高凝狀態，故開始不可單獨使用華法林，也不推薦使用初始沖擊量。華法林口服后很快自腸道吸收，90%與血漿蛋白結合，游離型才有生物活性。于肝中被細胞色素P450酶系代謝，代謝產物與葡萄糖醛酸結合由尿和糞便排出。半衰期35～45小時，用藥后20～30小時顯效，5天后達最大抗凝效果。停藥后抗凝作用可持續4～5天。可通過胎盤產生致畸作用，因此不宜用于孕婦。由于華法林起效緩慢，且有一過性促凝作用，因此臨床上用于治療PTE和DVT時一般在應用LMWH或UFH的次日開始口服3mg華法林，1次/日，二者至少重疊應用5天。在應用華法林3天后取血檢查國際標準化比值(INR)，如INR≤2可繼續服用，如INR>2宜將華法林適當減量。在應用華法林6天后再次取血查INR，如INR<2，宜適當加量，1周后復查INR;如INR>3，宜適當減量，1周后復查INR;若INR為2～3，則維持治療。當LMWH或UFH應用>10天或連續2天INR為2～3后，即可停用LMWH或UFH，改為單獨應用華法林，以后每月門診復查1次INR，INR稍>3或稍<2可不予調整華法林用量，繼續觀察，只有明顯>3或<2時才需調整華法林用量。經驗表明，多數患者華法林的合適用量為2～5mg/日。對>70歲的高齡患者，尤其是易出血的高齡患者，為減少腦出血的發生，宜采用低強度抗凝，將INR調為15～25甚至15～20即可。應用療程視基礎疾病而定，短則3～6個月，長則終生。有些藥物可影響華法林的抗凝作用:①具有增強華法林抗凝作用的有廣譜抗生素(如某些頭孢菌素類、青霉素類、大環內酯類、喹諾酮類等)、氟康唑、阿司匹林、非甾體抗炎藥、西咪替丁、奧美拉唑、胺碘酮、異煙肼、甲硝唑、奧司他韋、別嘌呤醇、甲狀腺素、雙氫克尿塞等。②具有抑制華法林抗凝作用的有巴比妥類、利福平、口服避孕藥、維生素K、糖皮質激素、安體舒通、乙醇等。應用華法林期間，應盡量避免和這些藥物合用，必須合用時宜適當調整華法林用量。另外，還應盡量避免外傷、血管穿刺、拔牙、外科手術等，必須拔牙、外科手術時，最好先停藥1周。華法林最常見的不良反應是出血，如皮膚出血、鼻出血、牙齦出血、胃腸道出血等，重者可有腦出血。一般INR為2～3很少有臨床嚴重出血。INR稍高而無出血，華法林可減量或繼續觀察。如有明顯皮膚黏膜出血，應暫停華法林。對嚴重出血者宜立即停用華法林，同時還應酌情給予維生素K、新鮮冰凍血漿、凝血酶原復合物等。

抗血小板藥物:此類藥常用的有阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、西洛他唑、沙格雷酯等。阿司匹林可抑制血小板環氧化酶，減少血栓素A2的生成，從而阻抑血小板的聚集。常用量75～325mg/日。常見的不良反應是胃腸道反應，偶爾可有皮膚黏膜出血和過敏反應。噻氯匹定、氯吡格雷可選擇性抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白Ⅱb～Ⅲa復合物的活化，從而抑制血小板聚集。噻氯匹定的常用量為25g，1～2次/日;氯吡格雷的推薦劑量為75mg，1次/日。二者的主要不良反應是白細胞減少、胃腸道反應、皮膚黏膜出血、皮疹等。比較而言，氯吡格雷起效較快，不良反應較少，近年來有取代噻氯匹定的趨勢。對于阿司匹林禁忌或不能耐受的患者，可改為氯吡格雷。臨床上應用這類藥物時，宜注意避免與華法林、非甾體抗炎藥合用，活動性胃腸出血、嚴重肝功能障礙、孕婦、哺乳期婦女禁用，腎功能不全者減量。阿司匹林和華法林或希美加群合用，可顯著增加顱內出血發生率。

多年來臨床試驗已提供了強有力的循證醫學證據，證實心、腦及外周血管疾病患者應用阿司匹林，可減少各類栓塞和血栓形成事件約23%。然而有的患者盡管長期服用常規劑量的阿司匹林，但實驗室檢測發現其血小板聚集能力不能被很好地抑制，這種現象稱為“阿司匹林抵抗(AR)”。在處理阿司匹林抵抗方面還需要注意患者個體的情況，如年齡、體重指數等;血小板更新頻率快的患者宜給予大劑量阿司匹林，或間斷給予大劑量阿司匹林;夜間血小板活性較高的患者宜晚上服藥;急性冠狀動脈綜合征患者首次宜給予負荷量(320mg)藥物，以最大程度地抑制血小板功能。毫無疑問，阿司匹林是有效價廉且不良反應較小的防治心血管疾病的藥物。

擴張血管藥物:擴血管藥物是糖尿病性周圍血管病變治療中非常常用并且重要的一個方面。從理論上講，此類藥物可以增加缺血區的血供，但在具體臨床運用時，我們也會觀察到另外一種情況，即病變部位的血管閉塞嚴重，病變血管自身失去了對擴血管藥物的反應能力，致使藥物只能擴張相對病變較輕的血管，而對幾乎完全閉塞的血管無作用，導致本來就不多的血流流向被擴大的血管而出現“竊血現象”，加重病變程度和臨床癥狀。所以，對擴血管藥物的使用要根據具體情況，靈活選擇。目前在臨床上應用較多并且療效較好的擴血管藥物是激肽釋放酶和前列腺素E1。

抗氧化應激藥物治療糖尿病血管或神經病變

氧化應激引起的胰島素抵抗和自由基對胰島β細胞的直接和間接損傷，成為2型糖尿病的發病機理之一。氧化應激成為損傷β細胞、加重胰島素抵抗以及導致各種血管并發癥發病中的共同通路。

大量研究表明，氧化應激可能是糖尿病血管并發癥的始動因素。糖尿病狀態下產生大量活性氧(ROS)，活性氧通過激活多種途徑參與一系列生物效應，包括細胞的生長、凋亡、遷移，炎性分子的表達，基質成分的調控，導致血管內皮細胞損傷，平滑肌細胞增生、遷移，細胞外基質增生，血管通透性增加，新生血管形成，血管舒縮功能紊亂等一系列病理生理改變，引起糖尿病血管并發癥。

中醫藥辨證論治糖尿病足

氣陰兩虛，脈絡瘀阻證:癥狀:患肢麻木、疼痛，狀如針刺，夜間尤甚，痛有定處，足部皮膚暗紅或見紫斑，或間歇跛行;或患足肉芽生長緩慢，四周組織紅腫已消;舌質紫黯或有瘀斑，苔薄白，脈細澀，趺陽脈弱或消失，局部皮溫涼。治法:行氣活血、化瘀止痛。方藥:生脈散合血府逐瘀湯加減，太子參、麥冬、五味子、桃仁、紅花、川芎、當歸、生地、赤芍、枳殼、地龍、川牛膝。

足部皮膚暗紅重，患肢皮膚發涼，加桂枝、細辛、元胡;疼痛劇烈，加乳香、沒藥;瘀重者，加全蝎、水蛭。

濕熱毒盛證:癥狀:患足局部漫腫、灼熱，皮色潮紅或紫紅，觸之患足皮溫高或有皮下積液、有波動感，切開可溢出大量膿液，嚴重時可累及全足及小腿，舌質紅絳，苔黃膩，脈滑數。趺陽脈可觸及或減弱，局部皮溫偏高。治法:清熱利濕，活血解毒。方藥:四妙勇安湯加減，金銀花、玄參、當歸、牛膝、黃柏、連翹、地丁、桔梗。

熱甚加蒲公英、冬青、虎杖:濕重加車前子、澤瀉、薏苡仁;肢痛加白芍、木瓜、海桐皮。

氣血虧虛，濕毒內蘊證:癥狀:神疲乏力，面色蒼黃，氣短懶言，口渴欲飲，舌淡胖，苔薄白，脈細無力。患肢疼痛明顯，局部紅腫，間歇性跛行，或見瘡口膿汁清稀較多，經久不愈，趺陽脈搏動減弱或消失。治法:益氣養血，清化濕毒。方藥:當歸補血湯合二妙散加減，生黃芪、當歸、黨參、土茯苓、土貝母、黃柏、薏苡仁、天花粉、皂角刺。

濕熱明顯，加用牛膝、蒼術;肢麻者，加用赤芍、桃仁、丹參、地龍活血通絡。

肝腎陰虛、痰瘀互阻證:癥狀:腰膝酸痛，雙目干澀，耳鳴耳聾，手足心熱或五心煩熱，肌膚甲錯，口唇舌暗，或紫暗有瘀斑，舌瘦苔膩，脈沉弦。局部見病變已傷及骨質、筋脈。潰口色暗，肉色暗紅，久不收口。治法:調補肝腎，活血化瘀祛痰。方藥:六味地黃丸加減，熟地、山藥、山萸肉、丹皮、茯苓、三七粉、鹿角片、地龍、穿山甲、枳殼。

若口干、脅肋隱痛不適，加生地、白芍、沙參;腰膝酸軟、舌紅少苔者，加用懷牛膝、女貞子、旱蓮草。

脾腎陽虛、經脈不通證:癥狀:腰膝酸軟，畏寒肢冷，耳鳴耳聾，大便溏，肌瘦乏力，肌膚甲錯，舌淡暗，脈沉細澀。局部見病變已傷及骨質、筋脈，下肢發涼，皮溫下降，潰口色暗，久不收口，趺陽脈搏動減弱或消失。治法:溫補脾腎，活血通脈。方藥:金匱腎氣丸加減，熟地、山藥、山萸肉、黃精、枸杞、三七粉(沖)、水蛭粉(沖)、桂枝、制附子、地龍、穿山甲。

肢端不溫，冷痛明顯者，加制川烏、制草烏、木瓜;氣虛明顯者，重用黃芪;大便干結不通，加肉蓯蓉、火麻仁。

糖尿病周圍血管疾病的血管腔內介入治療

運用藥物治療，貫穿周圍血管疾病防治的始終，但一般多在改善微血管和微循環障礙的藥物治療上，而對大血管重建方面重視不夠。

傳統的傷口處理、植皮整形等局部治療是一般性的外科治療，雖然能夠清除壞死組織，但僅能解決局部問題。患者下肢動脈血管的嚴重狹窄或閉塞使得糖尿病足病情不斷發展，最終導致下肢缺血壞死。為了避免這種情況的發生，最重要的是在足部潰爛之前解決下肢大血管的閉塞問題，提高足部血流灌注量。血管再造術是治療糖尿病足大血管病變的重要方法，常用的有血管搭橋術、動脈內膜切除術等。而這些手術操作大多僅能治療直徑>2mm的大血管，對直徑≤2mm的小血管和微血管(即腘動脈以下的血管)同樣沒有很好的方法，而且有創治療造成的創口在糖尿病人身上往往極難愈合。