中西藥對冠心病內皮功能作用的研究進展

中圖分類號：R541.1R256.2文獻標識碼：A文章編號：1672-1349(2011)05-0601-03

內皮功能障礙與冠狀動脈粥樣硬化有密切關系，而且內皮功能障礙是預測心血管事件的獨立預測指標，內皮功能具有較高的臨床應用價值 ^［1］。目前，中藥和西藥在治療冠心?。–HD）血管內皮功能方面取得了眾多進展，現將近年來相關研究綜述如下。

1西醫研究

1.1內皮功能與CHD的相關性血管內皮細胞功能失調被廣泛認為是冠狀動脈內粥樣硬化(CAS)進程中最重要的始動環節，而且存在于動脈粥樣硬化的全過程 ^［2］。內皮細胞通過合成和釋放多種生物活性物質維持血管舒張和收縮功能，抑制血小板的黏附和聚集，防止平滑肌增殖和成纖維細胞增生 ^［3］。內皮功能不全能引起冠狀動脈血管張力調節機能受損，加速冠狀動脈血管壁重塑過程，促進血小板活化和聚集，并促進單核細胞和中性粒細胞活化和向內皮細胞黏附，從而引起冠狀動脈粥樣硬化的發生和發展^［4］。

1.2西藥治療內皮功能紊亂

1.2.1他汀類藥治療內皮功能紊亂

1.2.1.1他汀類藥對內皮的作用他汀類藥是西藥中改善內皮功能，治療CHD的主要藥物，是臨床強效調脂新藥。除有較強的調脂作用外，還具有強大的改善血管內皮功能作用^［5］。

1.2.1.2他汀類藥物的作用機制他汀類調脂藥對血管內皮細胞有直接作用。Kaesemeyer等^［6］研究表明，普伐他汀和辛伐他汀可直接激活內皮型一氧化氮合酶(eNOS)，引起內皮細胞一氧化氮(NO)迅速釋放，產生血管內皮依賴性舒張反應。張俊堂^［7］在研究中發現，氟伐他汀治療后明顯增加血清NO和降鈣素基因相關肽（CGRP），減少血清內皮素（ET）。氟伐他汀緩解冠心病合并慢性充血性心力衰竭（CHF）癥狀的機制之一是通過升高NO和CGRP含量、降低ET而介導的。他汀類的非降脂作用包括改善血管內皮功能和增強斑塊穩定性，抗炎抗菌抗血栓作用；抑制血管平滑肌細胞增殖與遷移等方面效應。他汀類可通過減少粥樣斑塊內巨噬細胞和膽固醇含量，增加局部膠原和平滑肌細胞含量而產生穩定斑塊作用；也通過抑制斑塊局部血小板聚集，維持凝血酶原與纖溶機制間的良好平衡，以減少斑塊破裂后的血栓形成機會。

Laues等^［8］研究顯示，辛伐他汀不是影響內皮細胞NOS的基因轉錄，而是通過轉錄后機制使內皮細胞NOSm RNA表達上調，從而提高NOS活性。辛伐他汀還可完全阻止氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，降低內皮細胞NOSmRNA及蛋白水平。陳光輝^［9］研究發現，辛伐他汀能降低CHD患者血總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平，同時明顯改善血管內皮依賴性舒張功能，但這種改善作用不依賴其調脂作用。

1.2.1.3他汀類藥的劑量研究宋莉莉^［10］研究發現，降低TC和LDL-C有著明顯的量效關系。辛伐他汀在降脂的同時也能顯著改善血管內皮功能，辛伐他汀在5 mg~20 mg，增加劑量對血管內皮功能的改善沒有類似其降脂作用一樣的明顯量效關系。因此建議臨床上對CHD患者應早期、長期、積極使用他汀類調脂藥，以減少CHD患者心血管事件的發生率和病死率，改善其長期預后。

臨床上應用較大劑量的阿托伐他汀更能達到有效的治療目的，有效降低高血脂和改善血管內皮功能，對防止CHD的發展，起到良好的效果。

強化降脂治療能更有效地降低TC和LDL-C水平，改善內皮功能，降低頸總動脈內膜中層厚度（CIMT），并具有良好的安全性。CHD患者服用阿托伐他汀40 mg/d降脂療效優于10 mg/d，且能更有效地發揮其非調脂作用，逆轉或延遲CIMT的進程，改善內皮功能。同時40 mg/d與10 mg/d在治療過程中的安全性是一致的^［11］。辛伐他汀10 mg、20 mg均可顯著改善老年CHD患者的血管內皮功能，對于需長期服用他汀類藥物、血脂水平不太高甚至偏低的老年患者，可考慮使用較小劑量的他汀類調脂藥，以發揮其改善血管內皮細胞功能等非調脂作用，降低心臟不良事件的發生率，從而改善CHD老年患者的預后，亦可減輕患者的經濟負擔^［12］。

1.2.1.4他汀類藥的用藥延續性通過對CHD伴高脂血癥患者治療前后及中途停止治療造成的內皮功能變化研究，結果顯示CHD伴高脂血癥患者服用阿托伐他汀突然停藥2周后，NO水平較停藥前明顯降低，甚至低于用藥前水平，而縮血管因子內皮素水平較停藥前明顯升高。證實停藥不僅對血脂各項指標的調節作用均有不同程度削弱，同時對血管內皮功能的改善作用完全消失，而且導致血管內皮功能的進一步損害^［13］。因此，臨床上應盡量避免突然停用他汀類藥，而應該給予延續性治療。

1.2.1.5他汀類藥的輔助用藥近年來的研究發現含阿司匹林及他汀類調脂藥的CHD常規治療能明顯改善CHD患者的血管內皮功能，在常規治療基礎上補充葉酸及B族維生素對改善CHD患者血管內皮功能的作用不優于CHD常規治療^［14］。但是大劑量葉酸可能通過降低同型半胱氨酸以外的途徑改善血管內皮功能，對CHD患者有潛在的益處^［15］。

1.2.2其他藥物治療內皮功能紊亂

1.2.2.1卡維地洛卡維地洛是一種有多種作用的神經體液拮抗藥，包括非選擇性的β受體阻滯、α受體阻滯和抗氧化特性。其通過血管擴張作用減少外周阻力，并通過β受體阻滯抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，使血漿腎素活性降低并很少發生液體潴留^［16］。與其他β-受體阻滯藥一樣，卡維地洛也可增強其他聯合使用的抗高血壓藥物（如α-受體拮抗藥）的作用，使受損內皮功能得到改善，保護內皮依賴性血管舒張功能，使NO、前列環素等內皮源性舒血管物質釋放增多，介導血管舒張，促進血管內皮功能恢復，從而起到降壓療效^［17］?？ňS地洛應用于高血壓、CHD及充血性心力衰竭的治療，收到了良好臨床功效^［18］。

1.2.2.2馬來酸桂哌齊特馬來酸桂哌齊特是一種新型哌嗪類藥物，具有內源性腺苷增效、鈣離子拮抗及磷酸二酯酶抑制等多種藥理學作用^［19］。具有弱鈣離子阻滯作用，可拮抗鈣離子超載，對冠狀動脈、腦血管及外周血管有良好的解痙和擴張作用^［20］。可顯著提高血清NO濃度，改善血管內皮功能^［21］。

1.2.2.3左旋氨氯地平左旋氨氯地平是新型鈣離子通道阻滯劑之一。張荷等^{［22，23］}研究證實，左旋氨氯地平控制血壓的同時能改善血管內皮功能。葉維聰等^［24］通過臨床研究發現，左旋氨氯地平片降壓療效顯著，能降低血清炎癥因子高敏C-反應蛋白（hs-CRP）、ET濃度，從而改善血管內皮功能 。

西藥通過促進血管內皮細胞分泌NO等血管活性物質來促進血管的舒張，改善內皮功能。然而，西醫藥存在諸如不良反應明顯、花費較大等缺點。

2中醫藥研究

2.1中藥改善內皮功能的治法研究痰瘀互結證已成為現代CHD的一個最重要證型，痰瘀并治是中醫治療CHD的一個新的重要方法?；钛鏊幣浜侠須饣邓幠鼙Ｗo血管內皮細胞，防止血栓形成，增強抗動脈粥樣硬化功能，在改善炎癥反應、調節脂質代謝、保護血管內皮細胞功能、防止血栓形成方面均起著重要作用^［25］。養陰活血解毒中藥對CHD患者有較好的臨床緩解作用，能有效地改善患者冠狀動脈內皮炎癥反應、內皮功能和心功能儲備能力^［26］。益氣養陰、活血化痰法能改善CHD心絞痛癥狀，改善血管內皮功能^［27］。

2.2改善內皮功能的中藥研究

2.2.1單味藥物的相關研究李菊香等 ^［28］用葛根素對體外高靜水壓培養的人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)進行干預，結果顯示葛根素對血管內皮細胞有良好的保護作用，能抑制HU-VECs產生ADMA，使NO合成增加，ET減少，細胞內Ca²⁺濃度下降。王夢華 ^［29］發現杜仲葉醇提取物通過促進內皮細胞釋放NO和直接激活β受體對家兔離體主動脈血管產生明顯舒張作用。劉慧芳等^［30］發現槲皮素對高血壓大鼠離體胸主動脈具有舒張作用，且具有內皮依賴性，其舒張作用與內皮NO有關。劉彥鳳等^［31］研究，發現木豆葉可以調節ET、NO含量來提高去卵巢大鼠血管內皮細胞功能。葉挺梅等^［32］探討菊米提取液的舒張血管作用及其機制，發現菊米提取液對血管的舒張作用與其增加NOS活性和EDHF釋放增加有關。

2.2.2方劑的研究祝關禮等^［33］觀察發現黃芪失笑散可以調節NO/ET的平衡，有效保護血管內皮細胞的功能。劉真等 ^［34］臨床應用夏枯草湯(夏枯草、玄參、黃芪、龍齒、珍珠母、生地等)治療高血壓病，證實以清肝降火、通脈活絡為立法的夏枯草湯治療辨證為肝火上炎、絡脈郁滯型的高血壓患者，可降低ET-1水平，明顯提高NO水平，具有較好的降低血壓、脈壓及改善內皮功能的效果。段學忠等 ^［35］觀察益脈降壓流浸膏(黃芪、仙靈脾、肉蓯蓉、杜仲、生地、枸杞子、女貞子、桑寄生、牛膝等)治療58例老年氣虛血瘀型高血壓病患者，結果發現血壓下降的同時，CGRP、NO水平顯著升高，而血漿ET顯著下降，血管舒縮功能改善。王博等 ^［36］研究發現，芩丹膠囊(生黃芩、丹參、黃連、鉤藤、川芎、地龍、益母草、桑寄生、萊菔子)能夠下調SHR血漿中升高的ET含量，并能上調CGRP含量，使失調的血管活性肽網絡趨于平衡，從而舒張血管平滑肌，降低外周循環阻力而達到調節血壓、改善血管內皮功能的目的。張焱等 ^［37］將原發性高血壓（EH）患者分治療組和對照組(西拉普利)，觀察化濕利水泄濁合劑(澤瀉、苦參、漢防己、生蒲黃、生槐花、玉米須、銀杏葉)對血管內皮依賴性舒張功能的影響，治療5周后，化濕利水泄濁合劑可明顯改善EH患者血管內皮依賴性舒張功能，且作用和西拉普利相似，其作用機制可能與其升高NO水平有關。

2.2.3中成藥研究

2.2.3.1復方丹參滴丸經復方丹參滴丸治療后血栓素B₂（TXB₂）下降，6-酮-前列腺素_1（6-Keto-PGF_1)升高^［38］，可能通過糾正TXA₂／PGI₂的失衡，緩解動脈痙攣，增加心肌供血，改善血管內皮功能，從而使CHD患者獲益。復方丹參滴丸治療后空腹血胰島素（FINS）、國際敏感度指數（ISI）、血脂、CRP、ET明顯降低，NO明顯升高，FMD得到改善，與對照組相比有統計學意義(P<0.05) ^［39］，進而改善內皮細胞功能，減少了急性冠脈綜合征（ACS）的發生率。

2.2.3.2通心絡膠囊通心絡膠囊可能通過抗凝、降低血清ET和部分細胞黏附分子水平、提高NO水平等途徑改善血管內皮功能，提高臨床療效^［40］。可望作為CHD患者PCI術后的常規藥物之一^［41］。通心絡膠囊可在常規治療基礎上顯著降低CHD患者PCI術后炎性反應，且改善血管內皮功能^［42］。對于CHD合并2型糖尿病患者，通心絡膠囊可改善血管內皮功能，并能阻斷代謝紊亂和CHD對血管內皮功能的影響，進而減輕代謝紊亂對血管的不利影響。

2.2.3.3麝香保心丸麝香保心丸對老年CHD患者血管內皮功能具有正性調節作用，其機制可能與糾正ET/NO、TXA₂/PGI₂的失衡有關^［43］。CHD患者服用麝香保心丸6個月可明顯改善血管內皮功能^［44］。

中醫藥在改善血管內皮功能，治療CHD的領域取得了很多研究成果。不管是在治法理論，還是在單味藥物作用，單味藥物有效成分提取，還是復方方劑研究上，都取得了許多進展。但是中醫藥對于藥物中關鍵有效成分的確定還有待進一步研究，對藥物的作用機制研究還需繼續努力，運用現代分子生物學技術及藥理研究技術，進一步明確中醫藥內皮保護作用的有效成分及靶點，為中醫藥在內皮保護領域的廣泛應用，提供科學依據。

3結語

西藥主要通過促進內皮細胞釋放NO舒張血管，從而達到治療的目的，主要是他汀類藥物。中藥主要通過活血化瘀，益氣養陰來改善內皮功能，現代藥理發現其可能與西藥的作用機制相似，亦可促近內皮細胞釋放NO等物質，對中藥改善內皮功能的作用機制仍需進一步研究。中藥和西藥在改善內皮功能上應該是有相通之處的，可以用西藥的相關研究來指導中藥研究，亦可以用相關的中藥研究來拓寬西藥研究思路。在臨床上要根據患者實際情況，權衡各方面因素，選擇合適西藥或中藥，或綜合運用中藥和西藥，以達到最滿意的治療效果。

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作者簡介：鄭希杰（1989—），男，現為南京中醫藥大學第一臨床醫學院2007級中西醫結合七年制學生（郵編：210046）；潘濤（通訊作者），工作于南京中醫藥大學第一臨床醫學院（郵編：210046）。

(收稿日期：2011-02-11）

(本文編輯王雅潔）