阿爾茨海默病治療藥物研究進展

摘要阿爾茨海默病目前缺乏有效的治療方法，膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-門冬氨酸受體拮抗劑可部分改善臨床癥狀，但其它在研藥物尚未顯示有明顯療效。免疫治療取得一些研究進展，但仍有待臨床驗證。本文概要介紹近年來阿爾茨海默病治療藥物的研究進展。

關鍵詞阿爾茨海默病 治療藥物 膽堿酯酶抑制劑 N-甲基-D-門冬氨酸受體拮抗劑

中圖分類號：R971 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)06-0264-04

The research advancement in the therapeutic drugs against Alzheimer’s disease

Huang Ying1，Zhao Chong-bo2*

（1. Department of Neurology，the 9th People’ s Hospital of Shanghai，Shanghai，200011；

2. Department of Neurology，Huashan Hospital affiliated to Fudan University，Shanghai，200040）

ABSTRACTThere is still no extremely effective treatment for Alzheimer’ s disease. Central acetylcholinesterase inhibitors and N-methyl-D-aspartate receptor antagonist can partially improve patient’ s symptoms. However，the other investigating drugs have not yet been identified to be effective. Some progress has been made in immunotherapy， but further clinical studies are required. This article reviews the progress in medications of Alzheimer’ s disease.

KEY WORDSAlzheimer’ s disease；acetylcholinesterase inhibitor；N-methyl-D-aspartate receptor antagonist

阿爾茨海默病（Alzheimer’ s disease， AD）是常見神經系統退行性疾病之一，發病機制尚不清楚，但被認為是由于β淀粉樣多肽（β-amyloid peptide， Aβ)在腦細胞內、外沉積，經氧化應激等途徑引起神經元損傷，最終導致神經細胞死亡所致。隨著人口老齡化，AD已經成為我國和發達國家嚴重影響老年人生活質量的神經系統疾病，如何防治是目前腦科學領域研究的重點。雖然在研藥物數量眾多，但美國FDA迄今僅批準過5種藥物治療AD，它們分別是他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和美金剛。本文就近幾年AD治療藥物的研究進展作一綜述。

1膽堿酯酶抑制劑

AD患者腦內有明顯的膽堿能神經元丟失，導致突觸部位的乙酰膽堿（Ach）水平下降，這是造成患者記憶障礙的主要原因。因此，增加腦內Ach水平成為治療AD的重要途徑。美國FDA批準過的5種AD治療藥物中有4種均屬于膽堿酯酶抑制劑，分別是他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏。

他克林于1993年獲美國FDA批準，用于治療輕-中度AD。他克林具有高度脂溶性，極易通過血-腦屏障，對毒蕈堿型（M）膽堿能受體的親和力是對煙堿型（N）受體親和力的100倍，能促進中樞Ach釋放，抑制單胺氧化酶。他克林在20世紀國內、外臨床研究中被證明可改善輕-中度AD患者的癥狀，但由于存在嚴重的肝臟毒性，國內早已停用。

多奈哌齊于1996年獲美國FDA批準，用于治療輕-中度AD。多奈哌齊的作用具高度選擇性，主要作用于皮質和海馬區域，能減緩海馬萎縮的進程，保護神經細胞。國內、外多項研究均表明多奈哌齊可改善AD癥狀，近期的一項隨機、雙盲、對照研究（RCT）還顯示輕-中度AD患者服用多奈哌齊能較安慰劑或未治療者減少病情進展程度[1]。

卡巴拉汀于2000年獲美國FDA批準，用于治療輕-中度AD。卡巴拉汀是毒扁豆堿的氨基甲酸衍生物，能選擇性增強腦皮質和海馬等部位的Ach活性，改善認知功能并減慢β淀粉樣前體蛋白（APP）的形成。國內王清華等[2]開展的臨床研究表明，AD患者口服卡巴拉汀6～12 mg/d治療26周后，《進展性病情惡化量表》評分有顯著改善。卡巴拉汀可以改善輕-中度AD患者的癥狀，對晚期重度AD患者的療效同樣顯著。

加蘭他敏是石蒜科植物中的生物堿，從雪花蓮和其它幾種石蒜科植物中提取，2001年獲美國FDA批準用于治療AD。加蘭他敏不但可抑制膽堿酯酶而增加Ach水平，而且還可調節腦外部煙酸受體而增加Ach的釋放。多項臨床研究表明，加蘭他敏可改善輕-中度AD患者的癥狀：GAL-INT-6 研究評價了加蘭他敏治療伴有腦血管病AD患者的療效，結果顯示與安慰劑組相比，加蘭他敏可明顯改善患者的《ADAS-Cog/11量表》評分[3]；SERAD研究表明，加蘭他敏可安全用于老年重度AD患者的治療，使患者的認知功能得到改善，但日常生活參數改變不明顯[4]。

石杉堿甲是我國科學家劉嘉森等于1986年從民間草藥千層塔（蛇足石杉，Huperzia serrata）中分離得到的一種新型石松類生物堿有效單體，是一種可逆性膽堿酯酶抑制劑，具有促進記憶再現和增強記憶保持作用。任曉蕾等[5]對國內5項RCT研究進行的薈萃分析表明，石杉堿甲可顯著提高輕-中度AD患者的《簡易精神狀態檢查表（MMSE）》評分，顯著降低《日常生活量表（ADL）》評分。

2美金剛

有興奮作用的谷氨酸不斷激活中樞神經系統中的N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體，此被認為與AD的臨床表現有關。美金剛（memantine）是一個中等親和力、非競爭性的NMDA受體拮抗劑，可與NMDA受體優先結合，通過減輕神經毒性而達到保護神經元的作用，美國FDA最初批準其用于中-重度AD治療，2005年又批準用于輕度AD治療。數項對中-重度AD患者進行的臨床試驗表明，該藥可在一定程度上改善患者的認知功能。由于作用機制不同，美金剛可聯用膽堿酯酶抑制劑治療中-重度AD患者。

3抗炎藥物

炎性機制一直是AD發病的主要假說之一。神經病理學研究表明，與經年齡匹配的健康人群相比，AD患者腦內的急性期反應物、細胞因子和補體蛋白等物質水平明顯增高。而流行病學研究則表明，長期服用非甾體抗炎藥物和激素的患者發生AD的危險性下降。迄今為止，已經開展了許多非甾體抗炎藥物用于AD一級和二級預防的臨床試驗，但結果均不樂觀。

4抗氧化劑

氧化應激向來被認為在細胞損害、正常老化和神經變性疾病中扮演著重要角色。在AD發病的早期，氧化應激除會對機體造成直接損傷外，還會促進Aβ沉積與線粒體功能障礙。在抗氧化藥物中，研究最多的是維生素E，但所獲結果相互矛盾。Sano等[6]的研究表明，維生素E可以延緩AD患者從中度發展到重度，但不能改善患者的臨床癥狀。數項觀察性研究提示，使用大劑量維生素E可以延緩AD的發展；但另外一些研究則表明，維生素E用于輕度認知功能障礙治療或一級預防沒有明顯益處。Dimebon可通過抑制線粒體滲透轉移孔開放等途徑減少活性氧（ROS）毒性，同時抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶，在AD動物模型中顯示有神經保護作用。一項入選183例輕-中度AD患者的Ⅱ期臨床試驗顯示，經Dimebon治療6個月患者的認知和行為較安慰劑對照組有顯著改善[7]。不過，2010年3月，輝瑞公司已宣布Dimebon的Ⅲ期臨床試驗失敗。

5雌激素

流行病學研究表明，雌激素有神經保護作用。17β-雌二醇水平下降不僅使老年女性AD的患病率顯著高于男性，而且是進展型AD的高發人群。但婦女絕經后雌激素替代療法（ERT）能有效改善認知功能和記憶，降低癡呆發生的危險性，減輕癡呆的程度。一項雷洛昔芬用于老年女性預防癡呆和認知障礙的研究表明，雷洛昔芬120 mg/d可減少絕經后婦女發生認知障礙的風險[8]。而另一項早期研究則表明，聯用雌激素和孕激素會增加65歲以上絕經后婦女發生癡呆的風險[9]。

6銀杏制劑

銀杏制劑在AD防治研究中受到了一定程度的重視。DeKosky等[10]曾組織了一項大型隨機、雙盲、對照試驗來評價銀杏制劑的療效。該研究共入選30 000例受試者，其中16%為輕度認知功能障礙（MCI）患者，分為銀杏制劑治療組和安慰劑對照組，平均隨訪6年。結果表明，無論是AD的發生率還是從MCI轉化為AD的百分比，兩組間均無明顯差異。但另一項入選309例AD患者的雙盲、對照研究則表明，銀杏制劑可在一定程度上改善患者的量表評分[11]。

7扎利羅登（SR57746A）

扎利羅登是一種在體外有明顯神經保護作用的藥物，可拮抗5-HT1A受體并促進谷氨酰胺能和膽堿能遞質的傳遞。兩項歷時18個月的臨床試驗評價了扎利羅登單藥治療和輔助治療輕-中度AD患者的療效，結果不盡人意，故目前已終止該藥在AD患者中的進一步臨床研究[12]。

8二十二碳六烯酸（DHA）

DHA是在魚類和某些海藻中發現的一種ω-多聚不飽和脂肪酸，是神經突觸膜的重要組分。動物研究表明，DHA在腦的生理機能中發揮著多方面的作用如信號轉導和基因表達等，具有潛在的神經保護作用。有研究表明，AD患者的血漿DHA水平下降，而Freund-Levi等[13]使用DHA治療輕度AD患者顯示可延緩認知功能的衰退，但在中-重度患者中未能觀察到明顯作用。最近一項在402例AD患者中進行的Ⅲ期臨床研究評估了低量攝入DHA的療效，結果發現盡管治療組患者的血漿和腦脊液DHA水平增高，但在輕度和中度AD患者中，治療組和對照組的療效均無明顯差異。

9降脂藥物

早期的流行病學研究提示，服用他汀類藥物人群發生AD的風險較低，而體外研究也表明他汀類藥物能抑制β淀粉樣蛋白的形成。Sparks等[14]在一項入選67例輕-中度AD患者的單中心、雙盲、隨機對照研究中使用阿托伐他汀治療，結果表明治療組的認知功能評估優于對照組。亞組分析進一步發現，在基線時血脂水平高而認知障礙輕的AD患者獲得的改善更為顯著。然而，最近的一項流行病學薈萃分析未能證明他汀類藥物對AD的益處。

10α分泌酶激動劑和β、γ分泌酶抑制劑

β淀粉樣前體蛋白可由α分泌酶分解為可溶性的sAPP或由β分泌酶和γ分泌酶分解為APP37-42，APP42與AD病理學關系密切。從理論上說，可使用α分泌酶激動劑或β、γ分泌酶抑制劑減少Aβ的產生。不過，解整聯蛋白-金屬蛋白酶（ADAM）9、10和17雖可激活α分泌酶，但療效并不理想。此外，分泌酶廣泛分布在各種體細胞中，完全抑制β或γ分泌酶將導致生理功能紊亂。

11免疫治療

特異性抗體可結合Aβ并促使其從中樞神經系統清除，理論上可通過誘導Aβ成為抗原而使自身產生抗體或直接使用特異性抗體兩種方法實現，前者屬于主動免疫，后者屬于被動免疫。2000年Elan公司進行了AN-1792疫苗（含Aβ1-42肽段和免疫佐劑QS-21，后者是一種純化的皂苷衍生物)的Ⅰ期臨床試驗，在80例受試者中沒有發現明顯不良反應。2001年開始進行Ⅱa期臨床試驗，但2002年因見有6%患者出現腦膜腦炎而中止。隨后對免疫成功的AD患者隨訪發現腦內的老年斑明顯減少，但神經心理測定未發現與對照組有顯著差別。研究者認為T細胞介導的免疫反應導致了副反應的發生，從而對疫苗不斷進行改良。目前有兩個二代疫苗在進行II期臨床試驗，分別是諾華公司的CAD106（NCT00795418）和輝瑞公司的PF-04360365（NCT00945672）。

被動免疫系應用抗Aβ抗體直接注射至體內與Aβ結合、然后通過吞噬細胞加速Aβ的清除來實現。Relkin等[15]采用丙種球蛋白治療8例AD患者，18個月后評價MMSE，結果發現其中6例患者的評分穩定或改善。為進一步明確丙種球蛋白的療效，目前正在進行一項計劃入選300例AD患者的III期臨床試驗。

12展望

雖然目前AD治療仍缺乏特效藥物，但近20年來的研究已使我們看到曙光，其中膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-門冬氨酸受體拮抗劑已通過許多臨床試驗顯示出一定療效。相信隨著對AD發病機制的不斷深入了解，今后可從更多環節、更多靶點和更多途徑研究相關治療藥物，從而在AD防治方面取得突破性進展。

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（收稿日期：2011-01-14）