上頜快速擴(kuò)弓中腭中縫骨組織改建的研究進(jìn)展

上頜快速擴(kuò)弓（Rapid maxillary expansion，RME）由Angel于1860年提出并廣泛應(yīng)用于牙列輕度擁擠、上頜牙弓狹窄或者反牙合等錯牙合畸形的矯治中。其原理是擴(kuò)弓器產(chǎn)生橫向擴(kuò)張力打開腭中縫，增加上頜牙弓寬度和周長，是解決上頜橫向發(fā)育不足的主要治療手段之一。上頜擴(kuò)弓效果中腭中縫的擴(kuò)張是最重要的部分，其穩(wěn)定性直接關(guān)系到上頜擴(kuò)弓的成敗。但是，上頜擴(kuò)弓后牙弓寬度有縮小的趨勢，如Schiffman[1]總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)RME矯治最終余留的擴(kuò)弓量并不比正常的生長量大。因此，如何穩(wěn)定腭中縫擴(kuò)張效應(yīng)成為了研究熱點之一。近年來，隨著對縫牽張成骨的深入研究，為穩(wěn)定腭中縫擴(kuò)張效應(yīng)，學(xué)者們提出眾多外源性干預(yù)措施，如生長因子、藥物及物理手段來促進(jìn)擴(kuò)張腭中縫的骨改建。本文就RME中腭中縫骨改建的研究進(jìn)展簡要綜述如下。

1RME中腭中縫擴(kuò)張效應(yīng)

上頜擴(kuò)弓效應(yīng)可分為骨性和牙性開展效應(yīng)，由腭中縫擴(kuò)張、牙齒傾斜、牙槽突傾斜和扭曲及牙齒移位四個部分組成[2]。20世紀(jì)60年代，Isaacson[3]提出上頜擴(kuò)弓的理想目標(biāo)是追求最大化骨性、最小化牙性效應(yīng)。一般而言，腭中縫擴(kuò)張系骨性開展效應(yīng)，表現(xiàn)為上頜骨左右兩部分呈“V”字型分離，腭中縫前部開展較大而后部開展較小[4]。然而，常見的上頜擴(kuò)弓矯治器所產(chǎn)生的骨性擴(kuò)弓效應(yīng)比重并不高。Byloff等[5]發(fā)現(xiàn)RME中骨性擴(kuò)弓開展效應(yīng)在前磨牙區(qū)和磨牙區(qū)僅占牙弓寬度增加總量的l6%和15%。杜航等[6]認(rèn)為牙弓寬度增加量中牙齒和骨的貢獻(xiàn)各占1/2。文獻(xiàn)中骨性擴(kuò)弓效應(yīng)所占比重大小不一，可能與年齡、擴(kuò)弓方法及測量方法不同有關(guān)。此外，RME中腭中縫擴(kuò)張效應(yīng)與患者年齡、擴(kuò)弓方式等密切相關(guān)，也與RME腭中縫骨改建的組織學(xué)過程息息相關(guān)。隨著年齡增長，腭中縫及上頜骨周圍骨縫逐漸出現(xiàn)骨性融合，打開腭中縫的骨阻力增大，腭中縫擴(kuò)張效應(yīng)會減小。大多數(shù)人認(rèn)為在青春發(fā)育高峰期或前期，即12～15歲之前[7]，采用骨支持式擴(kuò)弓器或快速擴(kuò)弓的方式，腭中縫擴(kuò)張效應(yīng)更好。

2RME腭中縫組織改建的組織學(xué)過程

RME是一種典型的縫牽張成骨（sutural distraction osteogenesis，SDO），骨縫細(xì)胞在張力刺激下，大量增殖分化，促進(jìn)骨縫邊緣新骨的形成，從而增加骨量。在上頜擴(kuò)弓中，橫向牽張力抵抗腭中縫組織的生物結(jié)合力并轉(zhuǎn)化為生物學(xué)信號，使骨縫分離并進(jìn)行組織改建，發(fā)生一系列生物學(xué)反應(yīng)，如：軟骨細(xì)胞肥大、血管生成、骨和其他一些組織吸收、骨基質(zhì)形成與鈣化等，最終腭中縫軟骨組織被骨組織代替，是一個骨吸收與骨生成相伴隨的動態(tài)的骨改建過程[8]。Vardimon等[9]指出腭中縫新骨形成后再礦化模式類似于一個從后向前關(guān)閉的拉鏈，前部礦化所需的時間多于后部。Hou等[10]認(rèn)為在擴(kuò)弓力作用下腭中縫組織的改建是通過破骨細(xì)胞活化進(jìn)行骨吸收，骨膜細(xì)胞增殖促進(jìn)骨和軟骨的形成。理論上，腭中縫新骨形成的成骨方式包括膜內(nèi)成骨、軟骨內(nèi)成骨，但以哪種成骨方式為主，目前說法不一[8]。不同于正常骨組織，腭中縫新形成的骨組織尚不成熟，其中含有大量的成骨細(xì)胞陷窩和非膠原骨基質(zhì)蛋白，如基質(zhì)膠體蛋白、骨鈣蛋白，容易在復(fù)發(fā)力的作用下發(fā)生吸收，影響擴(kuò)弓效果的穩(wěn)定性。

3腭中縫擴(kuò)張的穩(wěn)定性

上頜擴(kuò)弓后腭中縫組織改建繼續(xù)進(jìn)行，直到與口周環(huán)境建立新的平衡。在此期間，腭中縫擴(kuò)張的效果極不穩(wěn)定，容易復(fù)發(fā)。Lione等[11]用CT測量了生長發(fā)育高峰期患者RME后上頜腭中縫寬度的變化，發(fā)現(xiàn)保持6個月以后，腭中縫的寬度和治療前相似，即復(fù)發(fā)率接近100%。如此高的復(fù)發(fā)率，讓學(xué)者們對影響腭中縫擴(kuò)張穩(wěn)定性的因素進(jìn)行了深入的研究。王林[7]回顧文獻(xiàn)后指出，上頜擴(kuò)弓后的穩(wěn)定性與上頜周圍骨縫的回復(fù)力、肌肉筋膜的適應(yīng)性、周圍的軟組織力、牙弓內(nèi)外肌力不平衡以及未完全骨化的骨組織等因素有關(guān)。Robertson[12]、Lee等[13]認(rèn)為復(fù)發(fā)是由于口周肌功能不穩(wěn)定，腭中縫新形成的骨組織在原有神經(jīng)肌肉的作用下發(fā)生吸收而導(dǎo)致的。一方面，擴(kuò)弓后頰肌緊張度增加，上頜磨牙處頰肌壓力增加為擴(kuò)弓前的兩倍[14-15]，另一方面，擴(kuò)弓后骨縫處形成的新骨不足且尚未鈣化，不足以對抗腭骨水平板向中線匯聚，導(dǎo)致部分新骨受壓吸收，上頜擴(kuò)弓的復(fù)發(fā)率與腭中縫處新骨形成量有很大的關(guān)系[16]。因此，促進(jìn)新骨形成及礦化是增加腭中縫擴(kuò)張穩(wěn)定性、減少擴(kuò)弓復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。

4促進(jìn)擴(kuò)張腭中縫骨改建的部分外源性干預(yù)措施

4.1生長因子對擴(kuò)張骨縫骨改建的影響

4.1.1 轉(zhuǎn)化生長因子-β1 (Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)：TGF-β1在骨代謝、骨損傷的修復(fù)重建方面起著重要作用，是骨形態(tài)發(fā)生和修復(fù)重建過程中的重要調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化，刺激I 型膠原合成和誘導(dǎo)膜內(nèi)成骨。Sawada等[17]發(fā)現(xiàn)大鼠在快速擴(kuò)弓前兩天TGF-β1在骨細(xì)胞、血管內(nèi)壁的上皮細(xì)胞、成骨區(qū)的成骨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞中都有高表達(dá)，從第3天開始下降，至第5天下降到對照組水平。在大鼠快速擴(kuò)弓1天后給予局部注射外源性TGF-β1，可刺激骨或類骨樣基質(zhì)形成，礦化良好，且在整個擴(kuò)弓過程中骨形成活躍。其新骨生成量與TGF-β1的注射劑量有關(guān)，不過在擴(kuò)弓早期單次或多次注射的效果相似。他提出在快速擴(kuò)弓的早期即內(nèi)源性TGF-β1高表達(dá)時應(yīng)用外源性TGF-β1是腭中縫獲得最佳骨形成效應(yīng)的關(guān)鍵。

4.1.2 骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Bone Morphogenic Proteins，BMPs）:BMPs是一種酸性疏水糖蛋白，是眾多骨生長因子中與骨誘導(dǎo)、骨生成關(guān)系最為密切的生長因子。BMPs在體內(nèi)由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞合成，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞的循環(huán)進(jìn)程和促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，并誘導(dǎo)間葉細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)BMP1～13，其中起重要作用的、研究最多是BMP2、4、7，它們似乎是成骨和骨質(zhì)缺陷修復(fù)最有效的生長因子[18]。Cowan等[19]將牽張的腭中縫擴(kuò)張放入含BMP-7的培養(yǎng)液中，發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張后骨縫區(qū)軟骨和骨組織的形成量顯著增加。周志迎等[20]將基因重組人骨形成蛋白rhBMP-2膠原膜復(fù)合物植入大鼠頂骨矢狀縫骨膜下，發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張的矢狀縫處成骨作用增強(qiáng)，形成了骨質(zhì)橋連接，該處骨組織中的鈣含量明顯增高，擴(kuò)張后的復(fù)發(fā)率也明顯降低。由此推測在內(nèi)源性的BMPs的分泌停止后局部置入BMP-2膠原膜復(fù)合物，隨著復(fù)合物的降解、釋放，使局部BMP-2的濃度維持在一個較高的水平，從而持續(xù)發(fā)揮誘導(dǎo)成骨作用，使骨縫區(qū)新骨大量形成。

4.1.3 Nel樣I型分子 (Nel-like，type1molecule， Nell-1)：Nell-1基因是一種新克隆的成骨基因，只作用于顱頜面的成骨細(xì)胞，具有生物學(xué)特異性，增加Nell-1的表達(dá)或活性可促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化或礦化。研究發(fā)現(xiàn)[21]，Nell-1基因的促進(jìn)子部位有轉(zhuǎn)錄因子Runx2 的結(jié)合位點，可直接上調(diào)Nell-1在大鼠顱骨成骨細(xì)胞中的表達(dá)。Cowan等[19]取大鼠擴(kuò)張的腭中縫進(jìn)行體外培養(yǎng)，在培養(yǎng)液中加入外源性Nell-1，8天后Micro-CT檢測發(fā)現(xiàn)腭中縫區(qū)軟骨和骨組織的形成顯著增加，進(jìn)一步檢測軟骨細(xì)胞分化指標(biāo)Sox9和X型膠原，發(fā)現(xiàn)Nell-1是通過促進(jìn)軟骨細(xì)胞的肥大成熟來促進(jìn)軟骨內(nèi)成骨。

4.1.4 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）：VEGF是目前所知的直接作用于血管內(nèi)皮、促進(jìn)血管生成的最強(qiáng)的細(xì)胞生長因子。而血管生成和骨生成是協(xié)調(diào)進(jìn)行并相互影響的，毛細(xì)血管外膜細(xì)胞是血管生成和骨生成之間的橋梁。在上頜擴(kuò)弓過程中，腭中縫擴(kuò)大為血管的生成提供了有利的環(huán)境，在血管生成過程中，毛細(xì)血管外膜細(xì)胞逐漸從毛細(xì)血管壁上分離，加入骨前體細(xì)胞，并分化為成熟的成骨細(xì)胞。張衛(wèi)兵等[22]檢測了兔上頜擴(kuò)弓擴(kuò)張期、固定期VEGF mRNA的表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)VEGFmRNA在擴(kuò)張期2周內(nèi)逐漸上升，固定期1周時達(dá)峰值，隨后逐漸下降至第6周，接近對照組水平。他認(rèn)為VEGF mRNA表達(dá)增加的可能原因是腭中縫受機(jī)械擴(kuò)大力后發(fā)生缺氧性損傷產(chǎn)生的適應(yīng)性反應(yīng)。Chang等[23]在牽張力作用下的大鼠前頜縫中注射人基因重組血管內(nèi)皮生長因子(rhVEGF)，發(fā)現(xiàn)rhVEGF能促進(jìn)擴(kuò)張區(qū)骨縫新生血管生成，前成骨細(xì)胞數(shù)量也增加，而未擴(kuò)張的骨縫則無效果。

4.2 藥物對擴(kuò)張骨縫骨改建的影響：二磷酸鹽(Bisphosphonate，BP)是體內(nèi)焦磷酸化合物的類似物，與磷酸鈣有很強(qiáng)的親和性，能抑制羥基磷灰石結(jié)晶及其結(jié)晶前體物質(zhì)形成、生長和溶解，影響破骨細(xì)胞的活性并強(qiáng)力抑制骨吸收。Lee等[13]在大鼠RME過程中局部注射BP，配合機(jī)械保持，獲得了更穩(wěn)定的擴(kuò)弓效果，使擴(kuò)弓復(fù)發(fā)率由54.11%降為9.6%。陳莉莉等[16]也經(jīng)動物實驗指出BP能加快新骨的礦化沉積速率，且BP對骨吸收的抑制作用呈劑量依賴性，劑量過大時反而影響骨礦化進(jìn)程，使復(fù)發(fā)率增加。此外，中藥燈盞花能刺激血管生成、改善微循環(huán)。鄒敏等[24]將其應(yīng)用于兔上頜前牽引實驗中，發(fā)現(xiàn)4周后前頜縫區(qū)的新骨形成量是對照組的1.5倍。據(jù)此推測，中盞花也可用于RME中刺激腭中縫新骨的形成。

4.3 物理因素對擴(kuò)張骨縫骨改建的影響

4.3.1 物理刺激：激光可刺激成骨細(xì)胞產(chǎn)生、成熟，促進(jìn)膠原蛋白的合成。Saito等[25]對大鼠擴(kuò)張的腭中縫給予低能量激光照射，發(fā)現(xiàn)新形成的類骨質(zhì)明顯增多，組織形態(tài)無明顯異常。早期使用激光，可聯(lián)合牽張力刺激骨再生、提高礦化率，新形成的骨礦化量可達(dá)35%，晚期使用激光對維持骨再生活動也有一定作用。這種促進(jìn)作用與激光照射總量、照射時間及照射頻率有關(guān)。Sasaki等[26]發(fā)現(xiàn)線性偏振近紅外線照射可促進(jìn)大鼠矢狀縫骨縫區(qū)的成骨，而組織未發(fā)生病理性改變。深入研究發(fā)現(xiàn)激光、紅外線照射等物理刺激方法可促進(jìn)骨形成，且具有無毒、無副作用、操作簡單等優(yōu)點，可望用于上頜擴(kuò)弓過程中促進(jìn)腭中縫組織的改建。

4.3.2 牽張力頻率：牽張力的頻率能影響骨縫組織對力學(xué)刺激的生物學(xué)反應(yīng)。Kopher等[27]發(fā)現(xiàn)，在周期性應(yīng)力刺激下，骨縫新骨生成、生長寬度比靜態(tài)力和自然生長時明顯增加。Peptan 等[28]對上頜縫施加8Hz、1N的力，發(fā)現(xiàn)骨縫均比自然生長組顯著增寬，且成骨細(xì)胞數(shù)量和密度均增加，同時破骨細(xì)胞數(shù)量顯著減少。通過控制牽張力的頻率來促進(jìn)骨縫骨改建，能最大程度地避免對機(jī)體其他組織器官造成的副作用。據(jù)此，是否可以通過改善擴(kuò)弓器的設(shè)計，使其產(chǎn)生最適頻率的牽張力，從而促進(jìn)骨縫的改建，值得進(jìn)一步深入研究。

5展望

本文所述的這些外源性干預(yù)措施能促進(jìn)擴(kuò)張腭中縫新骨形成，從而縮短矯治時間，穩(wěn)定擴(kuò)弓效果。但是，它們的應(yīng)用方式及可能的副作用尚不清晰，能否成為臨床上輔助RME治療的有效新途徑還有待進(jìn)一步的研究。

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[收稿日期]2010-01-21 [修回日期]2011-03-23

編輯/李陽利