血小板增高與非小細胞肺癌患者預后的關系

徐春華 于力克 張 宇

目前，血小板增高對惡性腫瘤患者預后的影響仍存在爭議，但越來越多的研究證實，血小板增高是一些惡性實體腫瘤預后不良的獨立危險因素，包括婦科惡性腫瘤、腎癌、胃癌等[1～5]。國內研究血小板增高對實體腫瘤患者預后影響的文獻不多。國外有研究報道，腫瘤繼發的血小板增高在肺癌患者中的發生率為6%～16%，而且發現血小板增高是肺癌初治患者不良預后的獨立因素[5，6]。本研究選取我院2000年1月至2005年12月間非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)初治患者492例，回顧性分析血小板增高與患者預后情況，探討血小板增高對于肺癌患者預后意義。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2000年1月至2005年12月南京市胸科醫院住院治療的492例非小細胞肺癌初治病例進行回顧性分析。所有病例均經病理組織學或細胞學檢查確診，并排除引起血小板數量和功能改變的先天性或獲得性疾病影響，且近期無使用影響血小板的藥物。492例肺癌患者，其中男性290例，女性202例，年齡28～81歲，平均54.5歲；所有患者中鱗癌300例， 腺癌192例；高分化癌130例， 中分化癌157例，低分化癌205例；TNM分期中， Ⅰ期63例， Ⅱ期100例， Ⅲ期161例， Ⅳ 期168例( 2009年肺癌國際分期修訂版)。所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

確診后選擇手術治療的患者127例，其中肺葉切除患者120例，腫塊楔形切除7例，術后均化療；化療聯合放療170例；單純化療195例。化療至少2個周期，化療方案為GP(吉西他賓+順鉑或卡鉑)、DP (多西他賽+順鉑或卡鉑)、TP (紫杉醇+順鉑或卡鉑)等聯合方案。原發灶放療100例，其他部位(腦、骨)放療95例。

1.3 隨訪

生存時間定義為從患者最初治療時間至死亡時間或隨訪截至的時間，以門診就診、電話、郵件和書信方式進行隨訪，截至時間為2009年12月1日，平均隨訪時間為34.6個月。獲隨訪者448例，其中364例死亡，84例生存，失訪44例，隨訪率為91.06%。

1.4 統計學方法

采用SPSS13.0軟件進行統計學分析，血小板和臨床資料特征分析采用χ2檢驗，生存預后分析采用Kaplan-Meier法進行分析并行Log-rank檢驗，Cox比例風險模型分析影響生存率的因素。P<0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 血小板增高發生率

本組492例肺癌患者治療前血小板計數正常(100×109/L300×109/L)者共99例(20.12%)，血小板低于正常(PLT≤100×109/L)者共11例(2.24%)。高～中分化和低分化血小板增高者發生率分別為16.19%(40/247)和40.41%(59/146)，具有顯著性差異(P<0.01)；Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期患者血小板增高發生率分別為13.99%(20/143)和31.60%(79/250)，差異有統計學意義(P<0.01)。

2.2 肺癌患者血小板增高與臨床資料的關系

血小板增多與臨床分期和組織分化相關(P<0.01)；而與年齡、性別和病理類型無關(P>0.05)，見表1。

2.3 臨床特征與肺癌預后的關系

患者生存率單因素分析顯示：臨床分期、組織分化、病理類型、治療方式和血小板增高顯著影響患者生存預后(P<0.05)；而年齡、性別對生存期無顯著影響(P>0.05)，見表2。

表1 血小板增高與肺癌患者臨床特征分析(例)

表2 不同臨床特征肺癌患者生存率比較

2.4 影響肺癌預后因素的分析

采用 Cox比例風險模型對年齡、性別、臨床分期、病理分型、組織分化、治療方式和血小板增高7個因素進行分析，結果提示：臨床分期、治療方式及血小板增高是影響肺癌預后的獨立危險因素，而年齡、性別、病理類型和組織分化并非肺癌的獨立預后因素，見表3。

3 討論

目前越來越多的研究發現，腫瘤繼發血小板增高在惡性實體腫瘤患者中有著較高的發生率，而且是不良預后的獨立危險因子。國外報道，惡性腫瘤繼發血小板增高在婦科惡性腫瘤中的發生率為9.5%～35%[1]；在腎癌中為14%～57%[2，3]；在胃癌中為11.4%[4]；在肺癌中為6%～16%[5，6]。國內有研究報道血小板增高在肺癌患者中的發生率為31.5%～35.3%[7，8]。在本研究492例肺癌患者中，血小板增高發生率為20.12%，基本與國內外報道一致。

Pedersen等報道[9]，對于那些影像學懷疑肺癌的患者，血小板升高對肺癌診斷的敏感性為57%，特異性為92%，而且病期越晚血小板升高越明顯。血小板增多者按病理類型分類，在未分化癌中發生率最高，亦提示分化程度越低血小板相對越高，血小板升高在其他組織類型肺癌之間沒有顯著的差別。本研究結果發現，血小板增高與年齡、性別及病理類型無顯著相關性，而與組織分化及臨床分期存在顯著相關性，這與相關報道基本一致。

Pedersen等[10]研究認為血小板增高者預后不良，生存期明顯低于血小板正常者，血小板增高有可能作為病情估計及判斷預后的參考指標。本研究的單因素分析結果顯示，血小板未升高的患者1、3、5年生存率高于血小板增高患者，兩者有著顯著的差異。單因素分析顯示年齡與性別不是肺癌患者生存的影響因素。將單因素分析有統計學意義的因素納入多因素分析顯示，患者臨床分期、治療方式以及血小板增高是影響肺癌患者預后的獨立因素，而病理類型及組織分化在本組病例中顯示其對肺癌患者生存的影響低于臨床分期、治療方式和血小板增高。由此可知，血小板增高是肺癌患者不良預后的獨立因素。

目前血小板增多影響肺癌患者預后的機制尚不清楚，可能機制是：血小板的增加加快了腫瘤細胞的生長和轉移，并且對腫瘤血管生長也有促進作用。Verheul等[11]研究證實，活化的血小板分泌的生長因子在腫瘤的血管生成過程中起著關鍵的作用。血小板功能的降低可導致腫瘤轉移大幅減少，血小板活化有助于腫瘤的轉移播散，而且能提高循環中腫瘤細胞的生存能力[12]。血小板表面配體與瘤栓發生作用，而有利于腫瘤細胞黏附于血管內皮，進而發生轉移。不僅腫瘤細胞可以分泌VEGF，啟動的血小板也可以釋放，研究證明腫瘤患者血中VEGF的濃聚與血小板計數高度相關[13]。

綜上所述，NSCLC 患者血小板增高是病情進展的直接原因，還是癌細胞分泌或免疫反應所致結果，仍需要我們對其機制進一步深入研究。但是，從本研究結果看，肺癌患者繼發血小板增高確實是其不良預后的獨立因素，可以作為肺癌患者病情預后評估的參考之一。

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