131I治療Graves甲亢前長時間應用抗甲狀腺藥物對其療效的影響

杜補林，李亞明，尹雅芙，蔣寧一

（1.中國醫科大學附屬第一醫院核醫學科，沈陽 110001；2.中山大學附屬第二醫院核醫學科，廣州 510120）

131I治療Graves甲亢前長時間應用抗甲狀腺藥物對其療效的影響

杜補林1，李亞明1，尹雅芙1，蔣寧一2

（1.中國醫科大學附屬第一醫院核醫學科，沈陽 110001；2.中山大學附屬第二醫院核醫學科，廣州 510120）

目的探討131I治療Graves甲亢前長時間應用抗甲狀腺藥物（ATD）對Graves甲亢治愈率的影響。方法 臨床診斷為Graves甲亢患者176例，其中87例為ATD治療至少6個月后甲亢未愈患者，89例為未進行系統ATD治療患者。所有患者均常規行個體計量法131I治療，且治療前停用ATD（咪唑類至少3d、硫脲類至少2周）。131I治療6個月后進行隨訪及療效評價，痊愈或甲減為治療成功，好轉或無效為治療失敗。兩組患者131I治愈率差異比較行χ2檢驗，并用t檢驗比較其他臨床或實驗資料的差異。結果131I治療后6個月兩組患者的治愈率分別為47.1%和76.4%，兩組比較差異有統計學意義（P=0.000）；兩組患者24h最高攝碘率分別為（58.74±14.74）%和（65.98±14.63）%，差異有統計學意義（P=0.001）。結論131I治療前長時間應用ATD將會降低131I治療Graves甲亢患者的治愈率，長時間應用ATD患者24h最高攝碘率降低。

Graves甲亢；抗甲狀腺藥物；碘放射性同位素

Graves甲亢是甲狀腺毒癥最常見的一種類型，其治療方法主要有抗甲狀腺藥物（antithyroid drug，ATD）、131I和手術治療，前兩者最為常用，其中131I治療被公認為方法簡便、療效肯定、效價比高、不良反應少的治療方法，但大部分患者行131I治療前不同程度應用ATD作為基礎治療或控制甲亢癥狀，而前期長期應用ATD對131I治療療效影響存在著爭議。本文通過比較前期長時間應用ATD的Graves甲亢患者131I治療治愈率的差異來研究其對療效的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

臨床診斷為Graves甲亢的176例患者，其中男33例，女 143例，平均年齡（39.64±13.56）歲。87例為ATD［包括咪唑類和（或）硫脲類］治療至少6個月后甲亢未愈患者，其中男17例，女70例，平均年齡（38.46±14.09）歲；89例為未進行系統ATD治療者，大部分為初期應用ATD治療后出現肝功能異常、過敏或白細胞降低等而終止用藥者，其中男16例，女73例，平均年齡（40.80±13.01）歲。兩組患者在131I治療前均做甲狀腺功能測定，包括游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）、促甲狀腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）、甲狀腺攝碘率測定，并做甲狀腺靜態顯象或甲狀腺超聲等檢查，以明確診斷。

1.2 治療方法

所有患者均常規行個體計量法口服131I治療，131I治療劑量（MBq）=計劃用量（MBq/g）×甲狀腺質量（g）/甲狀腺24h最高攝碘率，其中甲狀腺質量用甲狀腺靜態顯像或甲狀腺超聲結合觸診估算，每克甲狀腺組織計劃用量為2.60～4.44MBq，計劃量根據患者病程、甲狀腺質地、年齡做適當的調整，治療前所有患者均停用ATD（咪唑類至少3d、硫脲類至少2周）。

1.3 療效評價

131I治療6個月后進行隨訪及療效評價，根據患者的臨床癥狀、體征和甲狀腺激素水平（FT3、FT4）來評定，評價標準包括：（1）痊愈：甲亢癥狀和體征完全消失，甲狀腺激素水平恢復正常；（2）好轉：甲亢癥狀減輕，體征部分消失，甲狀腺激素水平明顯降低，但未降至正常水平；（3）甲減：出現甲低的癥狀和體征，甲狀腺激素水平低于正常，TSH高于正常；（4）無效：甲亢癥狀和體征均無改善或反而加重，甲狀腺激素水平無明顯降低。其中痊愈或甲減為治療成功，好轉或無效為治療失敗。

1.4 統計學分析

2 結果

長時間ATD治療患者組中痊愈者18例、甲減者23例，治愈率為47.1%，未系統ATD治療患者組中痊愈者25例、甲減者43例，治愈率為76.4%，兩組比較治愈率的差異有統計學意義（χ2=16.00，P=0.000）。

兩組患者131I治療劑量、甲狀腺質量及甲狀腺激素水平無統計學差異，兩組間24h最高攝碘率差異有統計學意義（t=-3.273，P<0.05）。見表1。

表1兩組間臨床或試驗資料的比較（±s）T a b.1C l i n i c a l a n d l a b o r a t o r y c h a r a c t e r i s t i c s c o mp a r i s o n b e t w e e n t w o g r o u p s（±s）CharacteristicsATD treatment（n=87）No systematic treatment（n=89）Age（year） 38.46±14.09 40.80±13.01Thyroid mass（g） 39.05±14.68 37.83±8.19TSH（mU/L） 0.25±0.55 0.30±0.65FT3（pmol/L） 33.14±21.10 28.48±23.24FT4（pmol/L） 61.72±31.89 64.00±41.21131I dose（mCi） 5.26±1.49 5.02±1.2924h uptake rate（%） 58.74±14.741） 65.98±14.621）P<0.05vs no systematic treatment group.

3 討論

Graves甲亢是一種具有遺傳傾向的甲狀腺自身免疫性疾病，約占臨床甲亢患者的80%，131I治療因其具有安全、簡便、費用低和療效好的優點，已經成為成人甲亢治療的首選方法，在治療劑量方面多主張個體化計量法，以達到較高的治愈率和較低的甲減發生率。由于ATD具有降低甲狀腺激素水平和免疫調節作用，大部分患者行131I治療前會不同程度應用ATD來作為基礎治療或控制甲亢癥狀，而前期長期應用ATD治療是否對131I治療療效的影響存在著爭議。有研究認為前期應用ATD能導致治愈率降低［1］，而部分則認為沒有影響［2，3］，還有研究認為硫脲類有影響而咪唑類則沒有影響，因為硫脲類含有能抗射線的硫化基［4］。

本研究結果顯示，前期長時間應用ATD會減低131I治療的治愈率，考慮其與ATD的射線抵抗作用有關，但其作用機制仍未完全闡明。有研究認為長期應用ATD增強了甲狀腺細胞對射線的耐受性，降低了人體對131I射線的敏感性［5］；也有報道認為ATD通過抗過氧化物酶來抑制甲狀腺激素的合成，使碘不能被有機化，導致碘在甲狀腺細胞內滯留時間縮短，更新增快，影響131I的有效半衰期和（或）甲狀腺131I攝取率［6］，即有效半衰期縮短和（或）24h最高攝碘率降低。Bonnema等［1］的一項關于丙硫氧嘧啶的前瞻性研究結果支持本結論，丙硫氧嘧啶治療后患者的失敗率顯著增高，認為其與ATD治療后細胞對射線的敏感性降低有關。Andrade等［2］則發現甲巰咪唑治療后對治愈率沒有影響，認為其與131I治療前停用ATD 4d有關。但本研究認為治療劑量對治愈率的影響不可忽略，部分研究中131I治療平均劑量或固定劑量約為 370MBq［2，3］，明顯高于本研究的平均劑量185MBq，相對高的治療劑量有可能降低或掩蓋ATD對治愈率影響。另外本研究入選的試驗組為用藥6個月以上而甲亢未愈者，用藥時間明顯高于其他研究中12周的用藥時間［2］，所以較長的用藥時間也可能是導致治愈率降低的原因。

本研究結果還顯示，兩組比較24h最高攝碘率有差異，前期長期應用ATD者高于未系統用藥者，表明ATD的長期應用明顯降低了患者的24h最高攝碘率，這也反過來證明了ATD的射線抵抗作用機制。該結果與Moka等［7］的研究結果相一致，Moka等認為ATD使甲亢患者的有效半衰期和24h最高攝碘率都降低。張桂芝等［8］報道ATD的使用對攝碘率有影響而對有效半衰期則沒有顯著影響。潘明志［9］則發現ATD明顯縮短有效半衰期而24h最高攝碘率則沒有顯著改變。其機制多認為是ATD抑制甲狀腺激素的合成使碘不能被有機化，從而使碘在甲狀腺細胞內滯留時間縮短，最后導致有效半衰期縮短和（或）甲狀腺攝碘率降低。本研究還發現，雖然兩組間24h最高攝碘率有差異，而通過個體化計量法計算得到的劑量卻沒有差異，考慮可能與患者間的計劃用量不同有關。

本研究還發現，131I治療前停用相應時間的ATD（甲巰咪唑至少3d、丙硫氧嘧啶至少2周）并沒有消除其對治愈率的影響，對于治療前停用ATD時間的長短相關研究也存在著爭議。由于ATD抑制激素合成的作用在停藥后最少可維持48h，所以一般推薦停藥后2～4d再行131I治療［10］。對于不同藥物停藥時間的研究報道亦有不同，Razvi等［11］研究發現停用丙硫氧嘧啶僅4～7d者，131I治療失敗率達29%，停用丙硫氧嘧啶>7d者，131I治療失敗率仍達17%，而未服過丙硫氧嘧啶者，131I治療失敗率僅9%。Turton等［12］則認為停服ATD 14d以上才不會影響療效。對于咪唑類，Razvi等［2］的前瞻性研究發現停用甲巰咪唑4d，兩組間失敗率則沒有差異。停用3d就沒有影響的研究亦有報道［13］。所以或許短時間停藥并不能消除ATD對131I治療Graves甲亢療效的影響，最合適的停藥時間、前期長時間用藥者是否應該增加131I治療劑量及增加多少劑量還有待進一步研究。

［1］Bonnema SJ，Bennedbaek FN，Veje A，et al.Propylthiouracil before131I therapy of hyperthyroid diseases：effect on cure rate evaluated by a randomized clinical trial［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89（9）：4439-4444.

［2］Andrade VA，Gross JL，Maia AL.The effect of methimazole pretreatment on the efficacy of radioactive iodine therapy in Graves′hyperthyroidism：one-year follow-up of a prospective，randomized study［J］.J Clin Endocrinol Metab，2001，86（8）：3488-3493.

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［8］張桂芝，盧倜章，譚建，等.抗甲亢藥物對131I治療甲亢療效的影響［J］．中華核醫學雜志，2001，21（3）：167.

［9］潘明志.抗甲狀腺藥物對甲狀腺攝131I率影響的比較研究［J］.四川大學學報（醫學版），2005，36（3）：443-444.

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［11］Razvi S，Basua A，McIntyre EA，et al.Low failure rate of fixed administered activity of 400MBq131I with pre-treatment with carbimazole for thyrotoxicosis：the Gateshead Protocol［J］.Nucl Med Commun，2004，25（7）：675-682.

［12］Turton DB，Silverman ED，Shakir KM.Time interval between the last dose of propylthiouracil and131I therapy influences cure rates in hyperthyroidism caused by Graves′disease ［J］.Clin Nucl Med，1998，23（12）：810-814.

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（編輯陳 姜，英文編輯王又冬）

Effect of Long-term ATD Intake on Radioactive131Iodine Treatment of Graves′Hyperthyroidism

DU Bu-lin1，LI Ya-ming1，YIN Ya-fu1，JIANG Ning-yi2
（1.Department of Nuclear Medicine，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China；2.Department of Nuclear Medicine，The Second Affiliated Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510120，China）

ObjectiveTo investigate long-term antithyroid drugs （ATD）intake on radioactive131Iodine treatment of Graves′hyperthyroidism.MethodsTotally 176patients who were clinically diagnosed as Graves′hyperthyroidism underwent radioactive131Iodine treatment，87of them was unhealed after six month′s ATD treatment，and the other 89patients who did not got systematic ATD treatment were defined as control group.Treatment outcome was determined at the end of six months follow-up after131Iodine administration.Treatment success was reported if the thyroid hormonal profile indicated euthyroid or hypothyroid state.The success rate of two groups were compared with χ2test，and the clinical and laboratory characteristics of patient population before131Iodine treatment were compared withttest.ResultsStatistically lower success rate and 24h131Iodine uptake rate were observed in six month′s ATD treatment group than control group（47.1%vs 76.4%，χ2=16.00，P=0.000；58.74%±14.74%vs 65.98%±14.63%，t=-3.273，P=0.001）.ConclusionLong-term ATD intake might decrease success rate of radioactive131Iodine in the treatment of Graves′hyperthyroidism，and also make 24h131Iodine uptake rate down.

Graves′hyperthyroidism；antithyroid drugs；131Iodine

R817.4

A

0258-4646（2011）02-0146-03

doiCNKI：21-1227/R.20110212.0953.012

衛生部公益性衛生行業科研專項項目（200802028）

杜補林（1983-），男，醫師，碩士.

李亞明，E-mail：ymli2001@163.com

2010-11-15