基于ISAfE指標的我國調血脂類基本藥物再評價初探

李奕璋 邵 蓉

一、研究背景

國家基本藥物制度是國家公共衛生政策的重要組成部分，也是國家藥物政策的核心內容之一。研究評價我國基本藥物的指標，為居民提供安全、可及、價廉的基本藥物是控制藥品費用、減輕疾病經濟負擔、保證基本藥物公平可及的重要保障。因此，國基本藥物評價指標體系的初步研究具有較大的理論意義與現實意義。

隨著人民生活水平的不斷提高，加之特殊的地理環境和飲食結構，高血壓、高血脂、腦卒中和冠心病等心血管疾病患者日益增多。一般認為，高脂血癥可促進動脈粥樣硬化病變的形成和發展。藥物治療在高脂血癥治療中占有重要的地位，其中口服調血脂藥是其治療的首選藥。近40年的全球性大規模臨床研究已從臨床流行病學、冠心病一級預防、冠心病二級預防和動脈粥樣硬化消退實驗4個方面證實：血清膽固醇水平過高是冠心病重要的危險因素，調整血脂水平能改善冠心病的進程，并明顯降低冠心病發病率及死亡率[1]。

二、研究設計

我國《國家基本藥物目錄2004 年）》收載的調血脂及抗動脈粥樣硬化藥物包括他汀類、貝特類和煙酸類共7個品種，然而衛生部公布的《國家基本藥物目錄（基層醫療衛生機構配備使用部分）》（2009版）中，辛伐他汀是惟一列入該目錄的調脂類藥物。調節血脂類藥物中只有這一個藥進入基本藥物目錄是否合理，是否需要更多的價格低廉、療效好的調脂類藥物進入目錄有待于進一步探究。

三、基本藥物ISAfE指標評價體系

WHO的Essential Drug Monitor中報告的泰國ISafE評分體系用于泰國2004年國家基本藥物目錄的藥品選擇，它以藥品的四項標準——信息、療效、安全、易用（病人的依從性）為基礎進行分數評價，這一評分體系稱為ISafE，它是四項標準的縮寫詞[2]。

我國還是發展中國家，基本醫療服務的覆蓋范圍有限，在選擇基本藥物的時候，需更加關注藥品的經濟性。因此筆者結合WHO基本藥物評價和我國現狀，同時借鑒泰國的評分模式，認為我國基本藥物評價應遵循以下原則：國家基本藥物目錄旨在滿足人民的基本用藥需求，選擇的標準應涉及健康需要、安全性、有效性、效益、公平，同時還要考慮治療費用和國家的支付能力以及藥品的可提供性和質量等方面情況。具體的評分體系應以藥品的四項標準——研究信息(Information, I)、有效(Efficacy,E)、安全(Safety,S)和可支付(Affordability)為基礎進行評價，這一新的評分體系筆者暫命名為ISAfE指標，具體如圖1所示。

圖1 基于ISAfE指標的基本藥物評價流程

基于此評價體系，需全面系統收集藥品有效性和安全性的臨床研究資料，以藥物的調脂作用、冠心病預防作用及毒副作用為評價指標納入相關文獻；科學、客觀、真實地評價納入文獻，并進行分析、比較，為每個品種的評價和品種間的相互比較提供依據，為國家基本藥物的遴選、評價和調整提供證據。本研究選取我國2004年基本藥物目錄中的7種藥物辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、吉非貝齊和非諾貝特作為研究對象，目的是通過運用ISAfE指標，檢驗辛伐他汀在各個指標上是否與其他藥品存在明顯差異，作為我國基本藥物再評價指標體系的實證研究。

對我國2009年基本藥物目錄唯一入選的調血脂類藥物辛伐他汀，根據ISAfE的三個主要指標研究信息（I）、安全性（S）和有效性（E），筆者做出以下假設。

假設一（H1）：關于辛伐他汀在國外文獻研究的數量上與其他6種藥物存在明顯差異。

以7種藥物的通用名及商品名為主題詞，檢索臨床研究(隨機對照試驗)文獻及證據級別更高的衛生技術評估(HTA)、系統評價(SR)和Meta分析文獻。將檢索所得文獻排除重復發表的文獻之后，統計其數量。經檢索，7種藥物在國際性研究中，以辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀文獻最多，其次為吉非貝齊、氟伐他汀和阿伐他汀，文獻數量最少的是非諾貝特。7種藥物的文獻數量相差很大，他汀類的研究文獻多于貝特類和煙酸類。

各藥物在PubMed中的RCT文獻數量及CBMdisc中的文獻數量見圖2。病例數大于1000和隨訪1年以上的臨床研究文獻，以普伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀為最多，其次為吉非貝齊、氟伐他汀和阿伐他汀，最少的是非諾貝特[3]。

圖2 7種藥物的部分國外文獻研究數量 [3]

中國的調脂藥物研究基本符合此趨勢，在CNKI數據庫分別以7種藥物的化學名和“臨床試驗”為關鍵詞檢索，檢索的時間跨度為1990～2009年。檢索發現辛伐他汀和阿伐他汀的研究數量明顯高于其他藥物品，洛伐他汀和非諾貝特研究數量一般。在具體比較國內外研究文獻的數量后，可以發現國內外他汀類的研究文獻明顯多于貝特類和煙酸類；阿伐他汀國外研究數量一般，但是國內研究數量較多，辛伐他汀的國內研究數量明顯高于其他6種藥物。具體文獻研究數量見表1。

表1 7種調血脂藥物的文獻研究數量比較

假設二（H2）：辛伐他汀在藥物治療高脂血癥的安全性上與其他6種藥物存在明顯差異。

中國的國家藥品不良反應監測中心2000～2002年（共10499例調血脂類藥物不良反應）的統計數據見表2。由表2可見，這期間監測到的這7種調血脂藥物不良反應例數較少，同時沒有藥物使用的基數情況。非諾貝特不良反應較多，表現多樣（中文數據庫查詢有8篇副作用的個案報道，含橫紋肌損傷1例，但有可能與其使用范圍廣泛有關）；他汀類藥物中辛伐他汀、洛伐他汀不良反應發生例數較多，同肌痛有關；普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀不良反應例數較少，無肌痛報道。但由于統計數據較少，不具有統計學意義。

表2 國家藥品不良反應監測中心關于調血脂藥物不良反應的統計數據[3]

假設三（H3）：辛伐他汀在藥物治療高脂血癥的有效性方面與其他6種藥物存在明顯差異。

一系列大規模臨床試驗證明了降低膽固醇的治療是冠心病（CAD）一級及二級預防的有效措施，他汀類藥物治療在降低高危患者的主要冠脈事件、冠脈血管重建術和中風的發生率方面起了很大的作用；對于CAD患者或CAD的高危患者，積極的降低低密度脂蛋白（LDL）治療能挽救患者的生命。表3為以CAD為終點的他汀類和貝特類藥物大規模臨床隨機對照試驗結果。

表3 以CAD事件為終點的大規模臨床隨機對照試驗結果

以上文獻研究顯示：普伐他汀和洛伐他汀對冠心病一級預防有效，長期應用能減少用藥者心血管疾病發生率；吉非貝齊一級預防雖能降低心血管死亡率，但不降低總死亡率。一級預防研究中被證明有效的藥物是普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、吉非貝齊和非諾貝特。冠脈造影研究顯示，普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和微粒化非諾貝特能減慢動脈硬化進程。其余藥物暫無相關研究證據[3]。

四、藥品可支付性（Affordability）分析

我國購藥金額最大、使用頻度最高的是他汀類和貝特類。2004年用藥頻度（DDDs）排名前兩位的調血脂藥都是他汀類（辛伐他汀、阿伐他汀），辛伐他汀為該類藥物的代表，其購藥金額、DDDs的排名一直高居首位；市場份額不斷擴大，日均費用逐年下降，3年降幅達到9.12%[13]。

普伐他汀的藥物安全性較高，美國FDA認為服用該藥后不需要定期檢查肝功能，其購藥金額和DDDs的年均增長率分別達到41.55%和71.65%[14]。氟伐他汀是第一個完全人工合成的他汀類藥物。吉非貝齊因價格較低，3年中DDDs基本居二三位。但該類藥同其他調血脂藥物相比，購藥金額和DDDs增長速度均較低。這7種調血脂藥總體上是朝著高效、價廉的方向發展，具體見表4。

五、假設檢驗和ISAfE評價指標評分

從研究信息（I）角度看，他汀類的藥物研究數量和質量明顯高于貝特類及煙酸類。但是他汀類藥物的國外研究并無明顯差異，國內研究中辛伐他汀和阿伐他汀的研究數量明顯高于其他藥物，非諾貝特的研究數量也較高，故數據分析結果不能支持假設一（H1）。

從藥物安全性（S）角度看，入選2004版基本藥物的7種藥物安全性均較高。國外RCT結果顯示，普伐他汀、氟伐他汀安全性較高，阿伐他汀雖不良反應較少，但是就安全性試驗進行的研究較多，其他藥物的安全性無明顯差異。吉非貝齊世界范圍不良反應報道較多，與他汀類合用，易發生橫紋肌溶解。由于數據不足，假設二（H2）無法定論。

表4 某地區2004～2007年調節血脂藥統計數據[14,15]

從藥物有效性（E）角度看，他汀類藥物的降血脂作用普遍較好，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和阿伐他汀的有效性較好，且無明顯差異。氟伐他汀的降脂作用較低。故數據分析結果不能支持假設三（H3）。

以ISAfE評價指標評分：（I）的得分為0.6～1，（S）的得分為0.8～1，（E）的得分為0.6～1；得分按照O（杰出的），E（優秀的），G（好的），N（一般的），P（差的）五個等級分類，五個等級的劃分方法是優先按照文獻檢索數量和文獻中隨機臨床對照試驗的結果，按照不同藥物的排序和數值差異分別賦予相應的分數；由于安全性數據匱乏，僅按照文獻研究結論作簡單劃分。對應具體的ISAfE得分數據，即以最低分（0.6或者0.8）為0分，最高分為1分按百分制擴大，最后將這三項的加權計算得出結果。權重由作者自定，進一步的研究需征求專家意見及更為嚴謹的論證，本文中按照自定權重計算。具體的得分和權重如表5。

表5 ISAfE得分

基本藥物消費指數EMCI的計算方法為：0.68-1

EMCI體現的是基本藥物綜合評價的指標，在遴選基本藥物和再評價基本藥物的過程中，備選藥物EMCI排名較后或者EMCI值明顯較大的可排除備選，一般作為參考指標。7種調血脂基本藥物的具體ISAfE得分和EMCI值見表6。

表6 7種調血脂基本藥物ISAfE評分

六、結論分析：研究局限與未來展望

雖然四種他汀類藥物（洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和阿伐他汀）的ISAfE指標總體較好，但綜合經濟性來看，我國調血脂類基本藥物的遴選結果是符合基本藥物安全、可及、價廉的特點的，整體上他汀類藥物要優于其他兩類。洛伐他汀和辛伐他汀在ISAfE各個指標的表現是優秀的，其中以洛伐他汀綜合評分最優。但考慮到辛伐他汀為更新一代的產品，臨床使用時間也比較久并且已過專利期等諸多因素，同時考慮到我國用藥習慣，國家基本藥物目錄選擇了辛伐他汀也是合理的。由于筆者搜集臨床數據的能力有限，基本藥物制度實施以后各地的藥品價格又有較大變動，很多數據是來源于前人研究成果的二手數據，故缺少時效性。但有關部門可以根據最新的臨床數據，作進一步的評價。作為基本藥物評價指標的初探，可以為今后實施基本藥物目錄再評價提供一些參考，為原則上3年一次的基本藥物目錄更新提供一些思路。

[1] 匡麗萍，蘭海霞.我院2004-2007年降血脂藥物應用分析[J].西北藥學雜志，2009,24(2):152

[2] P CHONGTRAKUL, N SUMPRADIT. ISafE and the evidencebased approach for essential medicines selection in Thailand[J].ESSENTIAL DRUGS MONITOR, 2005,34:18-19

[3] 鄢琳，曹立亞等. 9種調血脂藥物有效性及安全性評價[J]中國循證醫學雜志，2005,5(1):8-19

[4] Downs JR, C learfieldM, Weis S, Whitney E, Shapiro DR,BeerePA, LangendorferA, Stein EA, KruyerW, Gotto AM Jr.Prmiary Prevention of Acute Coronary Events with Lovastatin in