國外兒童用藥監管現狀

鄭曉瓊

一、基本情況

兒童用藥缺乏已成為困擾全球的問題。據世界衛生組織（WHO）估計，5歲以下兒童年死亡人數達900萬［1］，其中一半是由肺炎、腹瀉、艾滋病毒/艾滋?。℉IV/AIDS）及瘧疾等疾病引起，安全有效的兒童用基本藥物可以有效治療這些疾病。然而據美國兒科學會調查，美國批準上市的藥品中僅少數產品進行過兒童臨床試驗，大多數兒童用藥的標簽中都未有兒童或特定兒童年齡組的使用說明。1991～1994年，71％的新分子實體藥物的標簽中沒有兒科用藥信息［2］；在歐盟，兒童使用的藥品50％或者更多的藥品［3］從未進行過兒童研究，這些產品僅做過針對成人的臨床試驗。表1為部分藥品標簽中的兒童用藥信息。

表1 藥品標簽中有關兒童用藥的信息

兒童臨床試驗是倫理、醫療和監督管理中最棘手的問題之一。兒童不是小大人，在生理學、病理學、藥代動力學和藥效動力學方面，兒童與成人存在許多差異。通過藥品的成人數據推測其對兒童的作用會導致不良事件（超劑量）、治療無效（劑量不足）、劑型不合理并拖延創新藥品獲得等情況發生。對多年齡組兒童進行臨床試驗，涉及的倫理問題更多、花費更高、時間更長。況且兒童用藥的市場小、無利可圖，這也是當前兒科用藥短缺的原因之一［4］。

普遍的未經許可及標簽外兒童用藥現象引起國際社會的深切關注。2000年7月19日，人用藥品注冊技術要求國際協調會（International Conference on Harmonisation of Technical Trequiremetns for Registration of Pharmacaceuticals for Human Use，ICH）公布了“兒童人群藥品臨床研究指南”（Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population）［5］，指南涉及兒童用藥開發及該人群用藥的安全、療效及倫理研究等問題，包括：（1）啟動藥品的兒童項目應考慮的問題；（2）在藥品開發中啟動兒童研究的時間：（3）研究類型［藥代動力學，藥代動力學/藥效學（PK/PD），療效，安全］；（4）年齡組；（5）兒童臨床試驗倫理。2007年，世界衛生大會通過一項題為“給孩子更好藥品（Better Medicines for Children）”的決議［6］，稱要研究開發出劑型更好、證據更好、信息更好的兒童用藥，確保各年齡段的兒童用上正確藥品。2007年12月，WHO推出“讓藥品適合兒童”行動，通過采取監管措施、政府政策、招標采購決策，促進學術機構、民營機構對兒童用藥的研究及藥品行業的生產，改善安全、有效、高質量兒童藥品的獲得［7］。改善兒童用藥事關企業、監管部門、衛生專業人員及社會，需要個各界共同努力［8］。

二、歐美兒童用藥監管現狀

（一）歐洲兒童用藥監管現狀［9］

歐洲藥品局成立伊始（1995年）就開始關注兒童用藥。在歐盟，年齡在16歲以下的人群占歐盟人口總數的20％［10］。1997年歐盟委員會在歐洲藥品局（EMA）組織了一次專家圓桌會議，討論兒童用藥問題。會議認為有必要加強立法并引入兒童藥物開發的激勵機制。2000年，ICH的“兒童藥品臨床研究指南”成為歐洲藥品局的指南；2001年4月，歐盟通過了臨床研究質量管理規范［Directive（2001/20/EC）］（2004年實施）；2006年10月，歐盟委員會企業與行業總司（DG Enterprise and Industry）公布“進行兒童臨床試驗應考慮的倫理問題”，建議制定歐盟臨床研究質量管理規范實施細則。

在兒童用藥立法方面，2000年12月14日歐洲衛生部長理事會通過了起草兒童臨床試驗立法的決議；2002年，歐盟委員會公布“讓兒童用上更好的藥品——兒童用藥監管行動建議”征求意見稿，這是歐盟委員會解決兒童用藥問題的第一步。根據歐盟委員會的更佳監管行動方案（com（2002）278），對兒童用藥管理條例與監管相關的經濟、社會及環境結果影響進行了深入評價。2004年3月，歐盟委員會就兒童用藥監管條例草案征求意見；2004年9月29日，歐盟委員會公布兒童用藥管理條例的第一份建議書及起草說明、影響評價、問答文件；2005年9月7日經歐洲議會投票，歐盟委員會對議會修正案提出修訂建議；2005年12月9日，衛生部長理事會同意將兒童用藥監管條例提交歐洲議會復議；2006年6月1日，兒童用藥監管條例（Regulation（EC）No 1901/2006）在歐洲議會通過。該條例于2006年12月27日公布，2007年1月26日正式生效。

現行的歐盟兒童用藥監管條例（Regulation（EC）No 1901/2006）的目標是促進18歲以下兒童的健康，增加高質量的倫理研究，增加可使用的兒童用藥，改善兒童用藥信息；同時減少不必要的臨床試驗，避免拖延成年人用藥的批準。條例的主要內容包括：

（1）設立兒科委員會（PDCO），負責兒科用藥試驗計劃（PIP）及豁免評價，與歐洲藥品局其他委員會特別是人用藥品委員會及其技術建議工作組就兒科用藥開展交流。PDCO已于2007年成立。

（2）提出可以不斷完善的兒科用藥試驗計劃（PIP）。PIP須事先得到人用藥品委員會同意。作為兒童藥品開發、批準的基礎，計劃里要包括項目完成時間，質量、安全與療效標準，與年齡相適應的劑型，對所有兒童年齡組的影響，以及對開發公司的約束（公司可以根據某些條件提出豁免或者延期提交）。

（3）制定獎勵與鼓勵政策，如對經過兒童研究的產品（新藥及專利產品、非專利產品）給予一定時間的市場獨占權。

（4）提供一系列信息，以及有利于增加研究透明度和促進研究的工具。例如涉及PIPs及豁免的決定在刪掉商業機密信息后向公眾發布，兒童臨床試驗數據庫資料、結果與以往研究的情況均進入歐盟臨床研究數據庫EudraCT。

自2007年1月26日條例正式生效后，歐盟在兒童用藥監管上取得了一系列成效（詳見圖1）：

圖1 2007～2009年歐盟兒童用藥PIP申請（*2007年數據時間為7～12月）

（1）PIP納入上市申請資料 自2008年7月26日起，凡未在歐盟上市的新產品，申請資料中必須包括兒童臨床研究結果（豁免及延期除外），缺乏按照PIP開展的所有研究結果或歐洲藥品局頒發的產品或某類產品豁免決定或歐洲藥品局頒發的PIP延期決定的申請資料，一律不予接受。

（2）啟動兒童用藥警戒工作 2009年5月，在歐盟藥物警戒數據庫（EudraVigilance）基礎上啟動了兒童用藥警戒行動，以進一步加強兒童用藥監管。

（3）兒童臨床試驗數據成為EudraCT組成部分，信息透明度提高 歐盟臨床研究數據庫（EudraCT）的子庫——兒童臨床試驗數據庫正在開發中。

（4）歐洲兒童用藥研究網絡建設開始啟動2009年2月16日召開的歐盟兒童用藥網絡研討會，在已擁有兒童用藥研究專長的研究人員和設有兒童用藥研究中心的國家及歐洲網絡的基礎上搭建歐洲兒童用藥研究網絡。

（5）第一份條例執行情況報告提交 2010年4月27日，歐洲藥品局向歐盟委員會提交了執行兒童用藥監管條例（Regulation（EC）No 1901/2006）的企業及產品，以及違反本條例所規定義務的企業的報告。這是自條例實施后的首份報告，包括了條例實施后（2007年1月26日至2009年12月31日期間）22個歐盟成員國（除希臘、波蘭、葡萄牙和西班牙外）的情況。按照條例要求，應每年發布一份報告，但由于條例實施初期缺乏內部資源，2007年和2008年均未發布報告。

（二）美國兒童用藥監管現狀［11］

1994年，FDA公布兒童監督管理規定（FDA Pediatric Rule），要求上市藥品生產企業對現有產品數據進行調查，并決定其數據是否足以支持在藥品標簽中增加兒童使用信息。如果有此類數據，鼓勵企業對標簽進行修訂；如果信息不充分，則要求在標簽中說明“藥品對兒童患者的安全性與療效尚未確定”。但規定的發布并未顯著增加具有兒科用藥標簽的產品數量。

1997年8月，FDA提出“兒科標簽提案”并于1998年完成，通過了所有尚未批準的藥品及生物制品必須進行兒童患者研究的規定，即FDA有權要求企業對現有上市新藥和生物制品進行兒科研究。按照規定，兒科用藥的安全性與療效數據不僅要包括在新藥申請及生物制品申請資料中，也要包括在新活性成分、新適應癥、新劑型、新劑量、新給藥方式補充申請中。但在治療手段對兒科患者無有意義的治療優勢和產品不可能用于大量兒童患者的兩種情況下，可豁免兒科研究。

在兒科管理規定提出幾個月后，FDA現代化法案出臺，法案第三章確定了對兒童人群研究的鼓勵政策（Section 505A of the Federal Food，Drug and Cosmetic Act）；2002年1月4日，美國“最佳兒童藥品法”（The Best Pharmaceuticals for Children Act（BPCA））頒布。2007年，《2007年FDA修訂案》（FDAAA）對包括“2002年最佳兒童藥品法”在內的許多現行法規重新授權（稱為BPCA2007），鼓勵開展兒童用藥研究，促進兒童治療產品的開發；“兒童研究平等法”（PREA）授權FDA可要求產品進行兒童用藥研究。

按照BPCA2007，美國衛生人類服務部的國立衛生研究院（NIH）負責研究非專利藥品，允許對無專利保護或市場獨占權的藥品提供保護，并負責制定和公布兒童治療所需重點產品的名單，包括藥品、生物制品或需要研究的適應癥。NIH通過合同、委托或其他融資機制，委托具有專長的機構進行兒童臨床試驗或者相關研究，向FDA提交擬進行兒童研究的申請（PPSRs）。2007年9月27日至2010年9月30日，完成的BPCA及PREA研究總數305個，已經完成的FDAAA研究總人數111986人（詳見表2）。

三、歐盟和美國在兒童用藥領域的合作［12］

歐盟和美國在兒童用藥領域的合作近年來不斷加強。雙方的合作表現如下：

（1）共同確定重點產品。歐洲藥品局與歐盟委員會研究總部與美國FDA及國立衛生研究院（NIH）就無專利保護產品兒童臨床試驗重點名單進行討論，歐洲藥品局已同NIH就試驗重點的標準及方法召開會議。

（2）信息交換不斷加強。自2007年9月起，雙方每個月都召開電話會議，至今雙方已交換了450個產品的信息，并對其中的172個產品進行了試驗設計及安全性討論。

（3）嘗試泛大西洋兒童研究設計提交格式的銜接，為企業的申請提供便利。

由于歐美雙方在兒童研究的要求上存在較大差異，特別是對兒童試驗豁免的要求有很大不同，基于已有的經驗數據，歐盟與歐洲藥品局將啟動委員會兒科研究計劃指南（Commission Paediatric Investigation Plan Guideline）的回顧審查，確定雙方泛大西洋提交格式銜接的可能性。

表2 FDAAA完成的兒科研究具體情況

［1］http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs341/en/http://bpca.nichd.nih.gov/collaborativeefforts/upload/Ethical_Regulatory_Issues_09_21_22_09final_T.pdf

［2］http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApproval-Process/DevelopmentResources/UCM049915.pdf

［3］http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/09/WC500003693.pdf

［4］Marketletter，2005，32（9）：26

［5］http://private.ich.org/LOB/media/MEDIA487.pdf

［6］http://www.who.int/selection_medicines/list/WMFc_2010.pdf

［7］http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs341/en/

［8］Marketletter，34（50）：17

［9］http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/09/WC500003693.pdf

［10］http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2009/10/WC500004243.pdf

［11］http://www.bio.org/reg/action/pedhist.asp

［12］Scrip，2009，（390）：24