吉非替尼治療45例晚期非小細胞肺癌的臨床分析

朱 靜

啟東肝癌防治研究所,江蘇省啟東市 226200

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是目前發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,占肺癌的80%以上,總的5年生存率只有12%～15%,其中70%以上的NSCLC確診時已屬晚期。晚期NSCLC的中位生存期約為8～10個月,而細胞毒性化療藥僅能延長生存期平均約2～3個月[1]。分子靶向治療是目前一種治療肺癌的新興手段,吉非替尼(又稱ZD1839,商品名易瑞沙,Iressa)是以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點的分子靶向藥物,多中心的研究Iressa在晚期非小細胞肺癌治療中心的特點是,東方人群、女性、非吸煙者、腺癌尤其是細支氣管肺泡癌顯示 Iressa有特別的療效[2]。在Iressa應(yīng)用于臨床治療晚期NSCLC患者過程中,病情得到了有效控制,患者生活狀態(tài)良好,實現(xiàn)更長時間的帶瘤生活,存活時間已經(jīng)得到了顯著的延長。現(xiàn)將我所從2006年10月-2010年8月應(yīng)用Iressa治療45例晚期NSCLC患者的臨床觀察報告如下。

1 資料與方法

1.1 入選標準 本組45例NSCLC患者均為ⅢB期和Ⅳ期患者,入選標準:(1)經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)確診為 NSCLC;(2)曾經(jīng)接受過手術(shù)和/或放、化療,目前出現(xiàn)復(fù)發(fā)或發(fā)生胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移或發(fā)生腦、骨、肝臟等遠處轉(zhuǎn)移者,且不適合再進行根治性放、化療,或拒絕放、化療者;(3)患者沒有嚴重的消化道癥狀;(4)心、肝、肺等重要臟器功能正常;(5)患者血象、肝腎功能、胸部或(和)轉(zhuǎn)移部位CT或(和)MRI評價在可耐受的范圍之內(nèi)。

1.2 一般資料 接受Iressa治療的晚期NSCLC患者 45例,其中男13例,女32例,年齡33～88歲,平均年齡61歲。腺癌40例,鱗癌4例,腺鱗癌1例。臨床分期ⅢB期12例,Ⅳ期33例。4例接受1～4周期化療,36例接受4周期以上化療,28例接受過放療,3例未接受放、化療。

1.3 治療方法 Iressa 250mg,1次/d,直到發(fā)生腫瘤進展,或產(chǎn)生毒副反應(yīng)不能耐受、因嚴重不良反應(yīng)需停藥而終止治療。

1.4 療效和治療毒副反應(yīng)評價 患者臨床的主要癥狀改善以治療前、后患者的自我評價為準。療效及毒副反應(yīng)標準根據(jù)WHO關(guān)于實體瘤近期療效評價標準,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD),以CR+PR為有效(RR),CR+PR+SD為疾病控制(臨床獲益)。近期療效用RECIST方法來判斷,并統(tǒng)計中位腫瘤進展時間(TTP)。治療毒副反應(yīng)根據(jù)NCI-CTC標準進行評價,分為0～Ⅳ度。隨訪從治療開始到疾病進展或患者死亡(或失訪)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 統(tǒng)計學(xué)分析采用CLIS醫(yī)學(xué)統(tǒng)計軟件。

2 結(jié)果

2.1 近期療效和生存率 本組45例晚期NSCLC患者中,2例完全緩解(CR),13例部分緩解(PR),20例穩(wěn)定(SD),10例獲得疾病進展(PD)。全組總有效(RR)為 15例,有效率 33.33%(15/45),疾病控制(CR+PR+SD)為35例,疾病控制率 77.78%(35/45)。中位肺癌進展時間(TTP)為9.5個月,中位生存時間為8.5個月(2～36個月),1、2年生存率分別為46.60%和32.50%。

2.2 毒副反應(yīng) 與藥物相關(guān)的最主要的毒副反應(yīng)為Ⅰ～Ⅳ度的痤瘡樣皮疹43例(95.56%),Ⅰ～Ⅱ度皮膚干燥7例(15.56%),Ⅰ～Ⅳ度皮膚瘙癢16例(35.56%),Ⅰ～Ⅱ度腹瀉15例(33.33%),Ⅰ～Ⅱ度惡心、嘔吐5例(11.11%),Ⅰ～Ⅱ度口腔黏膜炎3例(6.67%),Ⅰ～Ⅱ度輕度肝功能異常 3例(6.67%),Ⅳ度間質(zhì)性肺炎1例(2.22%)。在治療過程中,皮膚毒性是最常見毒副作用,胃腸道不良反應(yīng)亦較多見。發(fā)生1例間質(zhì)性肺炎,立即停止用藥并足量使用糖皮質(zhì)激素處理,尚未出現(xiàn)肺纖維化。未見心臟及肝、腎功能嚴重損害的毒副反應(yīng),未見嚴重白細胞低下,未見嚴重的過敏反應(yīng),見表1。

2.3 特殊病例介紹

2.3.1 病例1:女性,47歲,2007年1月確診為右上肺腺癌,伴胸椎轉(zhuǎn)移,伴截癱,大、小便失禁,不能坐立,劇烈疼痛。化療1周期(長春瑞濱+順鉑),后服用Iressa,副作用為皮疹,輕度皮膚瘙癢,同時原方案化療3療程,治療2個月后疼痛減輕,3個月后能坐立,下肢恢復(fù)知覺,大小便恢復(fù)正常,復(fù)查CT病灶縮小,服用6個月后完全緩解,行走自如。間斷服用Iressa,目前未發(fā)現(xiàn)病灶。

表1 Iressa用藥毒副反應(yīng)

2.3.2 病例2:男性,34歲。2006年2月手術(shù)治療,術(shù)后化療6個周期,2006年10月出現(xiàn)兩肺轉(zhuǎn)移,拒絕化療,服用 Iressa,250mg/次,1次/d,服藥后1周出現(xiàn)痤瘡和輕度皮膚瘙癢,5個月后病灶消失,至2009年 3月停藥。2009年 9月出現(xiàn)氣急、咳嗽癥狀,兩肺病灶復(fù)發(fā),再次服用Iressa 2個月無明顯好轉(zhuǎn),復(fù)查CT提示兩肺部病灶增多增大,病情進展,停服Iressa,改用其他治療方案。

2.3.3 病例3:女性,56歲。2007年 6月確診為肺腺癌,進行手術(shù),手術(shù)后復(fù)發(fā),伴有大量胸水,無遠處轉(zhuǎn)移。服用Iressa,250mg/d,1個月后出現(xiàn)進行性呼吸困難及氣急、咳嗽等呼吸道癥狀,逐漸加重,CT胸片表現(xiàn)為兩肺彌漫陰影,確診為間質(zhì)性肺炎,停止用藥,使用糖皮質(zhì)激素治療,癥狀好轉(zhuǎn)。

3 討論

肺癌個體化治療一直是肺癌研究的重點和難點。非小細胞肺癌早期通常無癥狀,起病隱匿,病情發(fā)展迅速,多數(shù)患者就診時已屬于中晚期而失去手術(shù)的機會,預(yù)后很差,當(dāng)前治療NSCLC的主要方法是化療和姑息性放療。但當(dāng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或發(fā)生胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移或發(fā)生腦、骨、肝臟等遠處轉(zhuǎn)移者,且不適合再進行根治性放、化療,或拒絕放、化療者,對于高選擇的靶向治療已成為此類患者臨床應(yīng)用的趨勢。文獻提出,Iressa(ZD1839)是與ATP競爭性結(jié)合的小分子量化合物,能競爭性結(jié)合表皮生長因子受體酪氨酸激酶,催化區(qū)的M g-ATP結(jié)合位點,抑制酪氨酸激酶活性,阻斷激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化,切斷異常的酪氨酸激酶的信號傳導(dǎo),從而達到治療NSCLC的目的[1]。隨機雙盲試驗表明,Iressa作為二、三線和三、四線單藥治療NSCLC的有效率分別為18.4%和11.8%。40%以上的患者癥狀得到明顯改善,在亞裔人群中的有效率更高。根據(jù)以往多中心臨床試驗分析Iressa療效和患者的臨床特征發(fā)現(xiàn),在亞裔、非吸煙者、女性、腺癌、分化較好的腫瘤,尤其是肺泡細胞癌患者中,Iressa有明顯療效[3,4]。盡管Iressa對部分化療失敗的NSCLC有較好的療效,但仍有相當(dāng)病例無效,主要原因是肺癌的發(fā)生機制為多靶點,目前尚缺乏預(yù)測Iressa敏感性的有效手段。

研究提示,治療近期療效和生存期與既往化療情況和患者一般狀態(tài)無相關(guān)性[5],提示對于接受過多療程化療后失敗和一般狀態(tài)不能耐受繼續(xù)化療的患者,Iressa是其接受進一步治療的良好選擇。本組45例晚期NSCLC患者經(jīng)Iressa治療后,2例獲得完全緩解,13例獲得部分緩解,20例穩(wěn)定SD,10例獲得PD。全組Iressa治療有效率為33.33%。疾病控制率為77.78%。中位腫瘤進展時間(TTP)9.5個月,中位生存時間8.5個月,1、2年生存率分別為46.60%和32.50%,本組臨床實踐顯示治療效果為佳,患者生存期得到較為明顯的提高,提高患者的生活質(zhì)量,Iressa可能較適合本組患者,觀察結(jié)果與有關(guān)報道一致[5,6]。

Iressa在NSCLC治療中的地位逐漸突出,同時藥物的不良反應(yīng)也引起了廣泛重視。文獻報道,Iressa治療的主要毒副作用為Ⅰ～Ⅱ度皮疹和腹瀉,少數(shù)病例可出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、嘔吐、食欲下降、口腔炎等;Iressa的毒副作用是Ⅱ度以下的腹瀉、皮疹,發(fā)生率分別是55%和46%,與本組結(jié)果相近。間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率在日本為2%,日本以外0.33%。全球平均為1%[6,7]。本研究中大部分患者的不良反應(yīng)無需處理,可自行緩解,一部分患者經(jīng)對癥治療后可繼續(xù)服藥,極少部分發(fā)生嚴重不良反應(yīng),其中并發(fā)間質(zhì)性肺炎1例、Ⅳ度痤瘡樣皮疹1例、Ⅳ度皮膚瘙癢1例,終止服藥。對間質(zhì)性肺炎患者,使用糖皮質(zhì)激素處理,癥狀好轉(zhuǎn);對于嚴重皮膚瘙癢患者,告誡避免用力抓撓,防范皮膚損傷和感染;對嚴重痤瘡樣皮疹患者,應(yīng)用抗組胺藥、激素等治療效果不佳,后逐漸加重,直至疾病進展。觀察結(jié)果表明,對于放化療失敗的晚期NSCLC病例,Iressa單藥是一種有效且有良好耐受性、依從性的分子靶向藥物,特別是對女性腺癌病例具有較好的療效,其毒副作用更低。

本研究揭示,Iressa對晚期NSCLC的療效明確,能明顯改善患者癥狀,提高生活質(zhì)量,延長生存期,有明顯的抗腫瘤作用,可以提高疾病控制率,多數(shù)患者毒副反應(yīng)癥狀輕微,患者依從性和耐受性好,與國內(nèi)外大多數(shù)研究報道的結(jié)論相似,有關(guān)問題值得進一步探索。

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