糖腎一號膠囊對早期糖尿病腎病血清MMP-9及TIMP-1水平影響

蘇衍進， 馬居里， 王郁金， 王惠玲

(陜西中醫學院，陜西咸陽 712046)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病的主要并發癥和死亡原因，目前尚無有效的藥物阻止其發生與惡化，導師馬居里教授總結多年臨床實踐經驗［1］，以“益氣養陰、活血祛瘀”為治則，制成糖腎一號膠囊治療早期糖尿病腎病療效顯著，為進一步探討其作用機理，特設計了此課題。我們收集2008年9月至2010年3月陜西中醫學院第一附屬醫院早期糖尿病腎病患者60例，其中30例采用糖腎一號膠囊治療，獲較好療效，現報告如下。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

60例患者來源于陜西中醫學院第一附屬醫院腎病科病房及門診，其中門診24例，住院患者36例，依照隨機原則分組進行臨床研究。治療組:本組30例，其中男14例，女16例;年齡最大72歲，最小38歲，平均(56.6±9.23)歲;病程最長16年，最短6年，平均(11.1±2.8)年，血壓(mmHg):收縮壓(132±12)mmHg，舒張壓:(82±8)mmHg。對照組:本組30例，其中男17例，女13例;年齡最大70歲，最小39歲(58.3±8.89)歲;病程最長17年，最短5年，平均(10.9±3.3)年，血壓(mmHg):收縮壓(130 ±12)mmHg，舒張壓(82±5)mmHg。兩組患者性別、年齡、血壓、病程經統計學處理，無統計學意義P＞0.05，具有可比性。

1.2 診斷標準

中醫參照《中藥新藥治療消渴病(糖尿病)的臨床研究指導原則》及《中藥新藥治療慢性腎炎的臨床研究指導原則》辯證標準［2］;西醫參照1997年ADA建議的糖尿病診斷標準［3－4］并符合國際通用的糖尿病腎病 Mogensen 分期［5］標準中Ⅲ期(早期糖尿病腎病)者。

1.3 治療方法

對入選所有患者進行糖尿病教育;由營養師制定糖尿病飲食食譜，予優質蛋白質飲食，0.8 g/(kg·d)，合并高血壓者每日食鹽小于5 g;對照組予胰島素控制血糖(空腹血≤7.0 mmol/L，餐后2小時血糖≤7.8 mmol/L);常規口服卡托普利12.5mg，1日3次，如血脂偏高者，口服血脂康0.6 g，1日2次。治療組:在上述常規西藥治療基礎上，口服糖腎一號膠囊(由陜西中醫學院第一附屬醫院制劑室提供，無批準文號)1次4粒(每粒0.5 g)，1日3次。兩組均以3個月為1療程。

1.4 檢測指標

血清基質金屬蛋白酶9(MMP－9)、血清基質金屬蛋白酶組織抑制劑 1(TIMP－1)［6］、尿微量白蛋白［7］。

1.5 統計學方法

計數資料用χ2檢驗;計量資料用t檢驗，結果以(xˉ±s)表示，統計分析采用SPSS10.0統計分析軟件進行計算。

2 結果 見表1，表2。

表1 治療前后血清MMP-9及TIMP-1水平比較(±s，μg/L)

表1 治療前后血清MMP-9及TIMP-1水平比較(±s，μg/L)

注:治療前兩組數值無顯著性差異▼P＞0.05;治療后△P＜0.05。

組別MMP－9 TIMP－1治療組 治療前 1014.60±98.89▼ 139.37±15.41▼1065.92±83.77 108.81±20.21治療后 1101.32±114.09△ 89.82±18.03△對照組 治療前 1010.73±86.77 137.24±16.09治療后

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病常見而難治的微血管并發癥之一，是糖尿病主要死亡原因。隨病情進展，由微量蛋白尿逐漸發展到明顯、持續的蛋白尿，最終導致腎衰。可見尿微量白蛋白是臨床判斷早期糖尿病腎病首要指標;而糖尿病腎病最主要的病理改變為細胞外基質(ECM)在腎小球、腎小管積聚導致腎小球基底膜(GBM)增厚、系膜區擴張及腎間質纖維化、硬化;ECM的堆積，導致腎小球基底膜電荷及機械屏障受損，通透性增高，尿微量白蛋白漏出，而微量白蛋白漏出，提示早期糖尿病發生;因此防止細胞外ECM產生，是阻止糖尿病腎病發生的首要選擇;現代研究表明，基質金屬蛋白酶－9(MMP－9)及基質金屬蛋白酶抑制劑－1(TIMP－1)是細胞外基質(ECM)合成與降解代謝平衡調節中兩個重要酶系之一。MMP－9 可降低細胞外基質，TIMP－1 活性升高，抑制了 MMP－9活性，導致細胞外基質積聚，最終導致腎小球纖維化、硬化。

表2 兩組治療前后尿微量白蛋白比較(±s，mg/d)

表2 兩組治療前后尿微量白蛋白比較(±s，mg/d)

注:治療前兩組檢測數值無顯著性差異▼P＞0.05，治療后△P＜0.05。

組別 治療前 治療后治療組 127.73±53.14▼ 86.83±12.6△125.33±55.33 115.50±13.8對照組

本研究結果表明，兩組治療前尿微量白蛋白、MMP－9、TIMP－1無統計學意義(P＞0.05)，經治療后治療組尿微量白蛋白、血清TIMP－1水平明顯降低，血清 MMP－9水平含量明顯升高，與對照組比較，具有統計學意義(P＜0.05)。表明糖腎一號膠囊對早期糖尿病腎病24小時尿微量白蛋白、血清TIMP－1、MMP－9水平有明顯調節作用，為該膠囊臨床應用提供了理論依據。

中醫認為，DN屬“消渴”、“水腫”、“腰痛”等范疇，是在DM氣陰兩虛基礎上發展而來，病久累及脾腎，脾失健運，腎失氣化，病久則入絡，久虛必有瘀，本課題以“益氣養陰、活血祛瘀”為則［8］制成糖腎一號膠囊;其組成:以生黃芪為君藥，起益氣固表之功效;以熟地、山藥、山萸肉、澤瀉、茯苓、丹皮共為臣藥，取六味地黃丸三補三瀉之意，奏滋補肝腎，利水消腫之功;丹參、芡實、金櫻子共為佐藥，起固精縮尿，活血化瘀之功。縱觀此方，生黃芪益氣固表，六味地黃丸滋補腎陰為基礎方，丹參活血化瘀，二仙丹固攝腎氣，十味藥合奏益氣養陰，活血化瘀之效。

現代藥理研究表明:黃芪［9］多糖對細胞免疫、體液免疫、非特異性免疫及細胞因子活性均具有調節作用，可抑制腎小球系膜外基質增生，防止腎小球纖維化硬化;丹參具有改善微循環、消除腎小球系膜外基質，改善血液高凝、高黏狀態，增加腎血流量，降低腎小球基底膜通透性作用;熟地具有降血糖、降壓、抗脂質過氧化;山茱萸、澤瀉、山藥具有抗氧化、降血脂，可降低血清甘油三酯、膽固醇的含量，抗動脈硬化，上述現代藥理研究表明該膠囊藥味對治療糖尿病腎病有明顯作用。

糖腎一號膠囊對尿微量白蛋白、血清MMP－9、TIMP－1水平調節，其機制可能與下列因素有關:①改善腎臟微循環、增加腎血流量，降低血液黏稠度，改善腎小球基底膜通透性，進而對腎小球基底膜電荷屏障及機械屏障有保護作用，從而使尿中微量白蛋白減少。②調節細胞因子TIMP－1、MMP－9表達，改善腎小球系膜外基質增生，防止腎小球纖維化、硬化，有效保護腎臟。本研究中糖腎一號膠囊未能使檢測指標正常，考慮與糖尿病腎病病因、病機復雜、病程長、用藥時間短有關，但本研究表明該膠囊在現代醫學治療基礎上對早期糖尿病腎病具有明顯保護作用，亦為臨床治療早期DN提供理論依據，其更深的機理有待于進一步研究。

［1］沈 路，馬居里.丹芪地黃湯治療氣陰兩虛型糖尿病腎病臨床研究［D］.咸陽:陜西中醫學院，2006.

［2］李佑新，丁道猛.中醫藥治療糖尿病的研究進展［J］.湖南中醫藥導報，2003，(3):69－70.

［3］中華人民共和國衛生部.中藥新藥治療消渴病(糖尿病)的臨床研究指導原則中藥新藥治療慢性腎炎的臨床研究指導原則［S］.第 1 輯，1993:215，153－155.

［4］Bloomgarden Z T.International Diabetes Federation Meeting1997.Type 2 diabetes:its prevalence，causes and treatment［J］.Diabetes Care，1998，2:860－865.

［5］Mogensen C E.Early glomerular hyperfitration in insulin dependent diabetics and late nephropathy［J］.Scand J Clin Lab Invest，1986，46(3):201－206.

［6］張靜波，廖立生.基質金屬蛋白酶與腎臟疾病［J］.國外醫學.泌尿系統分冊，2000，(4):186－188.

［7］劉長波，汪華林.腎性血管活性因子與糖尿病腎病研究進展［J］. 國際泌尿系統雜志 ，2006，26(5):701－704.

［8］樊瑞芬.黃芪改善腎病綜合征患者血液高凝狀態的臨床觀察［J］.中國中西醫結合腎病雜志，2001，2(11):673－675.

［9］葉賞和，傅曉駿，鄭海文，等.糖腎寧對早期糖尿病腎病細胞因子的影響研究［J］.海南醫學院學報，2010，16(2):145－147.