多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗先兆流產的病因研究

羅文群，熊員煥，涂 靈

（1.江西省人民醫院婦產科；2.江西省婦幼保健院生殖健康科，南昌330006）

多囊卵巢綜合征（Polycistic Ovary Syndrome，PCOS）是一種發病多因性、臨床表現呈多態性的內分泌綜合征，近年來其發病有逐年上升的趨勢。隨著輔助生育技術（ART）的發展和廣泛應用，PCOS經治療后妊娠的比例逐漸增加，但在臨床上發現PCOS患者早期自然流產率明顯增高。近10余年隨著對胰島素抵抗（IR）的研究深入，為PCOS治療開辟了新的途徑，被認為是PCOS研究最大的突破之一。胰島素（INS）、胰島素樣生長因子－Ⅰ（IGF－Ⅰ）能使卵巢內多糖肌醇介導的P450c17a酶活性增加，加速細胞內孕酮轉化為17羥孕酮，及17羥孕酮進一步轉化為雄烯二酮及睪酮的過程［1］。腎上腺源性的雄激素在胰島素抵抗狀態下也伴有不同程度的增加［2］。而IGF－Ⅰ增多進一步加劇局部的胰島素環境，通過旁分泌系統影響卵巢類固醇激素的合成，協同LH刺激卵泡膜細胞生成雄激素作用。根據上述理論筆者認為PCOS伴IR發生流產的原因可能與IR有關，因為IR能導致孕婦血清總睪酮及性激素結合球蛋白（SHBG）均比正常孕婦下降，游離睪酮則顯著高于正常孕婦。故開展本研究進行證實。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究所收集病例來源于2005年5月至2010年3月江西省人民醫院婦產科門診和江西省婦幼保健院的門診患者。所有病例為孕12周以內，年齡35歲以下，均排除了因遺傳基因缺陷、全身性疾病、生殖器官發育異常、免疫因素及創傷等因素所致流產。治療前均行B超檢查示孕囊或胚胎發育符合孕周大小，有血管搏動。多囊卵巢綜合征診斷標準采用2003年鹿特丹會議修正的診斷標準，胰島素抵抗診斷標準采用穩態模型評估的胰島素抵抗指數（HOMA－IR）。將病例分為4組，A組：多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗，經治療后妊娠，有先兆流產現象的孕婦30例作為觀察組。B組：多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗，經治療后妊娠，無先兆流產現象的孕婦30例。C：多囊卵巢綜合征不伴胰島素抵抗，經治療后妊娠，有先兆流產現象的孕婦30例。D組：隨機抽取同期自然受孕的先兆流產孕婦30例。

1.2 實驗方法

1.2.1 標本采集

所有研究對象于就診的第2天清晨空腹抽肘靜脈血5mL，待血液凝固后3 000r·min－1離心5min，留取血清，置于－70℃冰箱保存待測。所有標本收齊后，由專人統一檢測。另空腹抽肘靜脈的血2mL測空腹血糖，之后口服50g葡萄糖（將50g葡萄糖溶于200mL水中，一次服下），服糖后1h抽靜脈血2mL查血糖。

1.2.2 檢測項目

空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FIns）、50g糖篩查、性激素結合球蛋白（SHBG）、睪酮（T）、孕酮（P0）、β－絨毛膜促性腺激素（β－HCG）、雌二醇（E2）。

1.2.3 指標的計算

體質量指數（BMI）＝體質量（Kg）／身高2（m2），游離睪酮（FT）水平＝T／SHBG×100，穩態模型評估的胰島素抵抗指數（HOMA－IR）＝FINs（mU·L－1）×FBG（mmol·L－1）／22.5。

1.3 統計學方法

應用SPSS 10.0for windows統計分析軟件，進行方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況比較

4組患者在孕齡方面比較差異無顯著性（P＞0.05），在年齡方面，A、B組患者年齡偏大，與C、D組比較差異均有統計學意義（P＜0.05），在BMI方面，A組患者偏高，與B、C、D組比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 4組一般情況比較

表1 4組一般情況比較

組別 n 平均年齡／歲 孕齡t／d 體重指數／（kg·m－2 A組30 30.46±4.15 66.37±18.74 27.74±5.69 B組 30 30.72±3.94 63.85±19.62 23.65±1.71 C組 30 29.85±4.46 65.48±17.83 26.93±2.47 D組30 25.32±4.57 64.76±18.57 20.43±5.49）

2.2 FBG、FIns、HOMA－IR、50g糖篩查的比較

4組患者的FBG比較差異無顯著性（P＞0.05）；FIns的測定A組與B、C、D組比較差異有極顯著性（P＜0.01），B、C組與D組比較差異無顯著性（P＞0.05）；HOMA－IR A組與B、C、D組比較差異有極顯著性（P＜0.01），B、C組與D組比較差異無顯著性（P＞0.05）；4組50g糖篩查比較差異無顯著性（P＞0.05）。見表2。

表2 4組FBG、FIns、HOMA－IR、50g糖篩查的比較

表2 4組FBG、FIns、HOMA－IR、50g糖篩查的比較

組別 n FBG c／（mmol·L－1）FIns c／nmol·L－1） HOMA－IR 50g 糖篩查A組30 4.34±0.73 45.31±7.52 7.43±2.11 6.72±1.15 B 組 30 4.18±0.96 14.78±8.26 2.46±0.16 6.83±1.41 C 組 30 4.13±0.79 15.72±6.10 2.64±1.94 6.09±1.17 D組30 4.21±0.88 10.87±1.04 2.03±0.04 5.31±1.21

2.3 T、FT、SHBG的比較

4組患者的T水平比較差異無顯著性（P＞0.05）；SHBG A組與B、D組比較差異有極顯著性（P＜0.01），C組與B、D組比較差異有顯著性（P＜0.05），B組與D組比較差異無顯著性（P＞0.05）；FT A組與B、D組比較差異有極顯著性（P＜0.01），C 組 與 B、D 組比較 差異有 顯 著性 （P＜0.05），B組與D組比較差異無顯著性（P＞0.05）。見表3。

2.4 P0、β－HCG、E2 的比較

P0、各個孕周的β－HCG A、C、D組與B組比較差異有顯著性（P＜0.05），A、C、D組比較差異無顯著性（P＞0.05）。E2A、C組與B、D組比較差異有顯著性（P＜0.05）。見表4。

表3 4組T、FT、SHBG的比較 n＝30，

表3 4組T、FT、SHBG的比較 n＝30，

組別 T c／（nmol·L－1）FT c／（nmol·L－1）SHBG c／（mmol·L－1）A組1.9±1.0 1.38±0.91 137.34±89.32 B組 2.0±1.1 1.04±0.78 192.19±105.26 C組 1.9±1.2 1.20±0.76 158.63±84.52 D組1.6±1.2 0.78±0.49 205.55±134.62

表4 4組 P0、E2、β－HCG的比較

表4 4組 P0、E2、β－HCG的比較

組別 n P0 c／（nmol·L－1）E2 c／（mol·L－1）β－HCG／（IU·L－1）＜8周 ≥8～10周 ≥10～12周A組 30 70.42±32.80 504.71±205.94 1 727.81±969.42 3 587.34±1368.26 12 694.71±3578.47 B組 30 81.23±23.67 746.52±318.62 2 381.86±537.23 19 157.14±835.47 87 295.72±15 961.76 C 組 30 71.23±35.14 521.42±197.52 1 698.75±897.57 3 846.74±1379.42 12 935.49±4276.38 D組 30 68.76±37.16 695.27±201.37 1 749.36±953.26 3 614.27± 1428.33 13 527.39±3947.26

3 討論

對于育齡婦女而言，PCOS著重需要解決無排卵及妊娠早期自然流產問題。盡管采用促排卵藥物、手術或輔助生育技術，可獲得較高的受孕率，但早期自然流產居高不下。PCOS婦女妊娠3個月內的自然流產的發生率高達30%～50%，是正常生育年齡婦女的3倍，正常婦女自然流產的發生率為10%～15%，36%～82%的反復早期自然流產的婦女患有PCOS。

高胰島素血癥可通過胰島素受體直接作用于卵巢的卵泡膜細胞，提高卵巢雄激素的生物合成。這可能是卵泡膜細胞內多糖肌醇介導的P450c17a酶活性增加，加速細胞內孕酮轉化為17羥孕酮，及17羥孕酮進一步轉化為雄烯二酮及睪酮的過程［1］。也有學者認為PCOS中胰島素受體絲氨酸磷酸化水平升高導致IR，而絲氨酸磷酸化能調節雄激素合成的關鍵酶P450c17a，提高其17，20裂解酶的活性導致雄激素分泌增多［3］。另外高胰島素血癥抑制肝臟合成SHBG，導致游離性雄激素水平升高，使機體對雄激素的生物利用度增加［4］。高雄激素血癥導致流產的機制可能是對卵母細胞直接影響造成，另外雄激素與子宮內膜上的受體結合，影響子宮內膜的增生及黃體期子宮內膜的分泌，從而影響胚胎著床，而致流產［5］。

通過本研究證實胰島素抵抗的先兆流產的患者由于高胰島素血癥引起雄激素分泌過多（P＜0.01，P＜0.05），故易致PCOS伴IR的妊娠丟失率大幅升高。由此推斷對于PCOS伴IR要求生育的患者的治療，應先通過藥物改善HOMA－IR，降低T，待內分泌水平基本正常后，再促排卵助受孕，這樣PCOS伴IR的妊娠丟失率大幅度下降。

PCOS患者中肥胖者（BMI＞25）約占40～60%，肥胖放大了PCOS患者的胰島素抵抗和高胰島素血癥的程度。K.Dalton［6］認為腹部肥胖與PAI－1升高、纖溶能力下降有關。因此，肥胖增加受孕以后的自然流產率。在一項13 000名婦女的調查中發現，BMI 19.0～24.9kg·m－2的自然流產率為11%，BMI為25.0～27.9kg·m－2的自然流產率則上升到14%，而那些BMI 28kg·m－2的肥胖婦女的流產率更上升到15%。本研究揭示了PCOS的先兆流產患者與其他組相比較，BMI都為I度肥胖（P＜0.05），因為PCOS的雌激素、雄激素平衡失常引起肥胖，而肥胖是流產的一個因素，故PCOS患者應加強體育鍛煉，減輕體質量，降低流產率。

從研究結果中發現3組有先兆流產的患者都表現出P0、β－HCG下降（P＜0.05），故3種類型的流產患者都存在黃體功能不足，雖然病因不同，但提示我們在臨床保胎治療過程中都應給予絨毛膜促性腺激素或黃體酮。

4組患者雖然FBG和50g糖篩查均正常，但10%PCOS伴IR的患者50g糖篩查大于7.8mmol·L－1，所以PCOS伴IR患者孕期應密切隨訪血糖情況及時發現妊娠糖尿病，及早治療，改善母嬰預后。

綜上所述，通過本研究揭示了多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗先兆流產原因是胰島素抵抗引起的高雄激素血癥、肥胖、黃體功能不足等。但PCOS伴IR的流產該如何治療？二甲雙胍的孕期使用具有降低流產率的明確療效，但其安全性目前尚存爭議等，均需要進一步研究探討。

［1］ Dunaif A.Insulin resistance and polycystic ovary syndrome：mechanism and implications for pathogenesis［J］.Endocrinere，1997，18：744.

［2］ Nestler J E，Usiskin K S，Barlascini C O，et al.Suppression of serum dehydroe piandrosterone sulfate levels by insulin：an eraluation of possible mechanisms［J］.J Clin Endocrinol Metab，1989，69：1040－1046.

［3］ Nestler J E，Jakubow icz D J，de Vargas A F，et al.Insulin stimula testestosterone biosynthesis by human thecal cells from women with polycystic ovary syndrome by activating its own receptor and using inositolglycan mediators as the signal transduction system［J］.J Clin Endocrinol Metab，1998，83（6）：2001.

［4］ Nestler J E，Powers L P，Matt D W，et al.A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome［J］.J Clin Endocrinol Metab，1991，72（1）：83.

［5］ Haap M，Machicao F，Stefan N，et al.Genetic determinants of insulin action in polycystic ovary syndrome［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2005，113（5）：275－281.

［6］ Dalton K.Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome：recent advances［J］.Cur Opini Endocrinol Diabetes，2002，7：345.