質子泵抑制劑的臨床研究

段光霞

消化性潰瘍的治療從以外科手術減少潰瘍復發到使用H2受體拮抗劑，治療手段發生了重大變革，但停藥后復發率仍高達60%～70%[1]。1988年第一個質子泵抑制劑(Proton-Pump Inhibitor，PPI)奧美拉唑上市以來，質子泵抑制劑己成為胃酸相關性疾病治療的臨床應用廣泛、療效最好的藥物。為了能夠更好的讓臨床充分認識質子泵抑制劑，我們對此進行了研究分析，現匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取臨床近年來臨床常用質子泵抑制劑藥物，瑞典Astra Hassle公司生產奧美拉唑，商品名洛賽克;日本T akeda(武田)制藥株式會社生產蘭索拉唑，商品名達克普隆;德國Byk Gulden藥廠生產泮托拉唑，商品名泰美尼克;日本Eisai(衛材)制藥株式會社生產雷貝拉唑，商品名Pariet;英國Ast ra Zeneca公司生產依索拉唑，商品名艾司奧美拉唑;日本Nippon Kayaku(化學)制藥株式會社生產的萊米諾拉唑。

1.2 方法對選取的質子泵抑制劑藥物進行研究，觀察各種藥物的生物利用度、血漿藥物濃度達峰時間、血漿半衰期、排泄途徑。

2 結果

對奧美拉唑、蘭索拉唑、泮妥拉唑、雷貝拉唑鈉、依索拉唑、萊米諾拉唑進行藥物的生物利用度、血漿藥物濃度達峰時間、血漿半衰期、排泄途徑進行研究，具體見表1。

表1 質子泵抑制劑藥物觀察研究內容

3 討論

人體的胃每天產生大量的鹽酸，使胃液的pH值接近于1，胃壁細胞H+，K+2ATP酶通過水解ATP能特異性地將H+泵入胃腔內。質子泵有V型質子泵(即H+2ATP酶)和P型質子泵(即H+，K+2ATP酶)，均負責離子的轉運[2]。質子泵分布在壁細胞內的光面管泡及分泌小管的膜上，近年研究表明H+/K+-ATP酶是一個多功能的酶，有H+、K+離子結合轉運，水解ATP，CL離子轉運等功能。在受體和第二信使的作用下，質子泵分解ATP獲得能量，通過H+、K+轉運機制，將胞漿內H+泵入胃腔，再與CL形成胃酸。抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻斷由任何刺激引起的胃酸分泌[3]。

質子泵抑制劑有效地抑制壁細胞H-K-ATP酶，能阻斷作用于壁細胞受體的任何刺激，因而減少基礎酸排出量，抑制組胺、五肽胃泌素、乙酰膽堿等引起的胃酸分泌，使24 h胃酸持久受到抑制，經24 h胃內pH檢測，pH值均在4以上，為潰瘍愈合創造有利條件。并能在抑酸后負反饋作用中引起高胃泌素血癥，增強胃黏膜血流量，從而加快潰瘍愈合。

質子泵抑制劑抗幽門螺旋桿菌的作用表現在兩個方面:直接抑制Hp。其機制為質子泵抑制劑在酸性環境中活性增強，并可穿透黏液層與Hp表層的尿素酶結合，抑制尿素酶活性而達到抑制Hp作用。質子泵抑制劑可與抗生素發揮協同作用，許多抗生素在體外有很強的抗0，但不耐酸，在胃酸中易被降解，不能充分發揮作用，用質子泵抑制劑后，胃內pH升高，為抗生素發揮抗幽門螺桿菌作用提供了較好的pH環境，使不耐酸的抗生素能發揮最大的殺菌效應。

1979年合成1988年在瑞士上市奧美拉唑該藥抑酸完全，作用強，持續時間長，對消化性潰瘍療效高，療程也較短，優于H2RA。經過CYP特別是CYP2C19代謝的藥物，如地西泮、苯妥英、華法令等，其半衰期因與本品合用而延長，進而延長它的藥效[4]。

1992日本武田公司開發的蘭索拉哇為第二代質子泵抑制劑，其構造特征是吡啶環4位上有含氟的烷氧基[5]。親脂性增強，可迅速透過細胞膜而發揮作用，生物利用度較奧美拉唑提高30%，與奧美拉唑的代謝機制基本相同，故他們能延長地西泮、苯妥英等藥物的代謝與排泄。

1995年在德國上市的泮妥拉唑為二烷氧基吡啶結構，在吡啶環4位上去甲基并與硫酸鹽結合。其特點是對細胞色素P45依賴酶的抑制作用非常弱，對壁細胞的選擇性作用比奧美拉唑更專一，而生物利用度較之奧美拉唑提高，在與其他藥物伍用時安全性和有效性均高于奧美拉唑和蘭索拉唑。本品在代謝過程中有一個轉硫基作用且對細胞色素P450依賴性酶的親和力低，故抑制作用較弱。

1988年上市的雷貝拉唑，對質子泵的抑制速度快于其他同類產品，這反映了其對胃壁細胞細管有更快的激活作用[6]。雷貝拉唑對質子泵的抑制速度快于其他同類產品，這反映了其對胃壁細胞細管有更快的激活作用。主要通過非酶代謝，受細胞色素P450影響較小，與華法林、安定、苯妥英、茶堿等合用時不會發生相互作用，是較安全的質子泵抑制劑。

2000年問世的依索拉唑作用較奧美拉唑強60%，對胃酸的持續控制和維持胃內酸度大于4的時間更長，是迄今抑制胃酸能力最強的質子泵抑制劑。它也是質子泵抑制劑的第一個異構體用于治療酸相關性疾病。依索拉唑的代謝也主要通過CYP2C19，其余的則通過CYP3A4，但由于此二酶介導依索拉唑與奧美拉唑代謝的比例不同，可能這兩種質子泵抑制劑與酶相對親和力有別，故對藥物相互作用影響。

萊米諾拉唑于2000年在日本上市為一種既抗胃酸又兼具胃黏膜保護作用的新藥，它可促進胃凝膠層粘蛋白的生物合成，刺激胃黏膜的前列腺素的生物合成，抑制胃黏膜血管通透性的增加，并可促進胃液的分泌。

[1]梁建華，張石革.質子泵抑制劑的研究進展與臨床應用.中國藥房，2002，13(1):51.

[2]遇蘇寧，張三奇，楊春娥.質子泵抑制劑的研究進展.中國新藥雜志，2002，21(11):680.

[3]崔嵐，袁靜，楊惠娣.艾司奧美拉唑.中國新藥雜志，2001，10(3):170.

[4]劉紅春，劉厚鈺.質子泵和質子泵抑制劑研究進展.臨床內科雜志，2002，19(2):85.

[5]方裕強，許國銘.質子泵抑制劑的研究進展.中華消化雜志，2009，29(9):50.

[6]劉宇宏，王世鑫.近年來質子泵抑制劑的研究進展.中國新藥雜志，2001，10(3):161.