苯甲酸雌二醇軟膏治療更年期綜合征臨床觀察

解放軍總醫(yī)院（100853）劉建立 張忠蘭

更年期綜合征是婦女絕經(jīng)前后因卵巢功能衰退、神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)所引起的，以自主神經(jīng)功能紊亂為主要表現(xiàn)的綜合征候群[1]。解放軍總醫(yī)院對(duì)北京地區(qū)閉經(jīng)半年以上的婦女進(jìn)行苯甲酸雌二醇軟膏（商品名為“意泰麗”）治療更年期綜合征的臨床觀察，現(xiàn)總結(jié)如下：

1 研究對(duì)象

①身體健康，年齡1例為42歲，停經(jīng)2年，F(xiàn)SH67.2IU/L，E211.9Pg/ml，已達(dá)絕經(jīng)范圍，故納入觀察；其余在46～60歲之間的47例。②停經(jīng)1年以上者46例，2例絕經(jīng)＜1年，分別為8個(gè)月及11個(gè)月，血FSH＞40IU/L，E2＜20Pg/ml，未達(dá)絕經(jīng)范圍。③每日有潮熱癥狀。④3個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)雌激素及其它抑制更年期癥狀的藥物。符合以上條件的48名婦女簽發(fā)同意書后，隨機(jī)編號(hào)發(fā)藥，無(wú)一例中途退出，故對(duì)48例進(jìn)行分組。治療組32例，對(duì)照組16例，兩組的年齡、絕經(jīng)時(shí)間、末次分娩年數(shù)及末次流產(chǎn)年數(shù)均無(wú)顯著性差異，孕次無(wú)差異但產(chǎn)次有差異。見(jiàn)附表1。

2 分組及給藥

2.1 治療組 苯甲酸雌二醇凝膠：每1.5g凝膠內(nèi)含苯甲酸雌二醇1.35mg，相當(dāng)于17-βE20.98mg，鋁管包裝，每管含1.5g。一天一次，由北京麥迪海藥業(yè)有限責(zé)任公司（原北京石景山制藥廠）研制并提供[2]。

2.2 對(duì)照組 愛(ài)斯妥凝膠：每1.8g凝膠內(nèi)含17-βE21mg，每管含量30g，每日使用量1.8g，一天一次。法國(guó)法杏大藥廠產(chǎn)品，由北京麥迪海藥業(yè)有限責(zé)任公司提供[2]。

2.3 給藥方法 ①上述兩種藥物的用法：每晚睡前洗或擦澡后涂于腹部、大腿、臀部或上肢，涂敷后2分鐘再穿衣。②按每月的1～24日，每日涂抹一次，分別給予1.5g苯甲酸雌二醇或1.8g愛(ài)斯妥凝膠，第25日開始停藥6天，第15～24日加服安宮黃體酮4mg/天。兩組治療期限均為6個(gè)月。

3 指標(biāo)檢測(cè)

3.1 用藥前指標(biāo)檢測(cè)

3.1.1 常規(guī)詢問(wèn)病史，進(jìn)行篩選；采用改良Kupperman評(píng)分[3]判斷癥狀程度；一般體格檢查，包括血壓、體重，婦科檢查；宮頸刮片；陰道超聲查子宮內(nèi)膜厚度，其中厚度超過(guò)5mm者，取子宮內(nèi)膜活檢；乳腺近紅外線檢查以除外乳腺疾患。

3.1.2 肝腎功能檢查。①ALT：動(dòng)力學(xué)法，批內(nèi)變異系數(shù)（CV）%為2.6%，批間CV%為5.1%。②Cr：苦味酸法，批內(nèi)CV%為3.2%，批間CV%為6.7%。

3.1.3 血脂檢測(cè)。①TCH：膽固醇氧化酶法，批內(nèi)CV%為0.032%，批間CV%為1.63%。②TG：甘油三脂氧化酶法，批內(nèi)CV%為0.065%，1.63%。③HDL：遮蔽法，批內(nèi)CV%為0.62%～2.715%，批間CV%為1.31%～2.25%。④LDL：遮蔽法，批內(nèi)CV%為0.84%～1.97%，批間CV%為1.41%～0.25%。

3.1.4 血激素檢測(cè)。放免法測(cè)定，天津德普藥盒，血清分離后保存于-20℃，同批測(cè)定，批內(nèi)CV：E2為3%，F(xiàn)SH為2.8%。

3.2 用藥后指標(biāo)檢測(cè) 每周期隨訪一次，每次隨訪均需詢問(wèn)癥狀控制程度和不良反應(yīng)，治療4個(gè)月后重復(fù)以上檢查內(nèi)容。

4 觀察結(jié)果

4.1 更年期癥狀評(píng)分變化 采用改良Kupperman評(píng)分法記錄治療前后癥狀，治療組及對(duì)照組各種癥狀的評(píng)分與治療前相比，均顯著下降，見(jiàn)附表2。治療1個(gè)月后改善率相似，均達(dá)50%以上，尤其是陰道干痛改善率達(dá)80%以上；治療4個(gè)月后兩組改善率均大于80%，見(jiàn)附表3。

潮熱改善率根據(jù)完全緩解（程度因子下降至0）、顯效（程度因子下降2個(gè)檔次）、有效（程度因子下降一個(gè)檔次）、無(wú)效（程度因子無(wú)變化）的判斷標(biāo)準(zhǔn)，治療組完全緩解24例（75%），顯效8例（25%）；對(duì)照組完全緩解15例（93.8%），顯效1例（6.2%）。兩組間各種癥狀治療后改善程度無(wú)顯著差異。

4.2 血激素水平變化 治療組及對(duì)照組治療后FSH均顯著下降，E2顯著上升，兩組間相比變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)附表4。

4.3 血脂變化。見(jiàn)附表5。①TCH：治療組無(wú)顯著變化（P＞0.5），對(duì)照組明顯降低（P＜0.01），組間相比差異顯著（P＜0.01）。②TG：兩組TG水平下降，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（兩組P均＜0.05），但組間變化相比無(wú)顯著差異（P＞0.1）。③HDL：兩組均有降低，對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），但組間比較無(wú)顯著差異（P＞0.1）。④LDL：組內(nèi)變化與組間變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.4 子宮內(nèi)膜厚度變化 治療組及對(duì)照組子宮內(nèi)膜均變薄，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組間比較無(wú)差異。見(jiàn)附表6。

4.5 乳腺近紅外線掃描檢查 治療組及對(duì)照組治療前后乳腺無(wú)變化。見(jiàn)附表7。

4.6 治療前后體重及血壓的變化 治療組收縮壓無(wú)變化；對(duì)照組收縮壓平均下降9.25±14.6mmHg，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02）；組間變化相比有差異（P＜0.05）。兩組體重及舒張壓均無(wú)明顯變化。見(jiàn)附表8。

4.7 其他 ①兩組血尿常規(guī)無(wú)異常變化。②兩組肝腎功能治療前后無(wú)異常變化。③陰道出血發(fā)生率：治療組為62.5%（20/32），對(duì)照組為100%（16/16），經(jīng)χ2檢驗(yàn)差異顯著（P＜0.01）。④乳脹情況。治療組：治療前乳脹者6人，均未加重；原無(wú)乳脹者乳脹發(fā)生率為65.4%。對(duì)照組：原有乳脹者1人，未加重；乳脹發(fā)生率為45.4%（8/15經(jīng)χ2檢驗(yàn)兩組乳脹發(fā)生率無(wú)顯著差異）。⑤白帶增多：治療組為87.5%（28/32），對(duì)照組為100%，兩組比較差異不顯著。⑥胃腸道反應(yīng)：治療組在治療前有1例胃腸預(yù)激綜合征，治療后未加重，兩組均無(wú)明顯的胃腸道反應(yīng)。⑦皮膚反應(yīng)：治療組中有4例出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，其中涂藥部位灼熱感2例（第1～3月），局部瘙癢1例，其中1例合并皮疹，停藥后逐漸消失；局部皮膚輕度脫皮1例。對(duì)照組無(wú)皮膚反應(yīng)發(fā)生。

附表1 兩組一般狀況比較()

附表1 兩組一般狀況比較()

附表2 更年期癥狀評(píng)分變化()

附表2 更年期癥狀評(píng)分變化()

注：與治療前相比，* P＜0.01.

附表3 更年期癥狀改善情況（%）

附表4 兩組血FSH及E2變化()

附表4 兩組血FSH及E2變化()

附表5 生化指標(biāo)變化()

附表5 生化指標(biāo)變化()

附表6 子宮內(nèi)膜厚度的變化（mm）

附表7 乳腺增生發(fā)生情況

附表8 治療前后體重，血壓的變化()

附表8 治療前后體重，血壓的變化()

5 療效及安全性評(píng)價(jià)

5.1 有效性判斷 根據(jù)改良Kupperman評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。①總療效：與對(duì)照組相同。治療組完全緩解率為80%，顯效率為20%；對(duì)照組完全緩解率90%，顯效率10%，總有效率100%。②對(duì)潮熱的療效：根據(jù)程度因子下降檔次、治療組完全緩解24例，顯效8例；對(duì)照組完全緩解15例，顯效1例。兩組均全部有效。③其余癥狀改善情況治療組與對(duì)照組相近似。

5.2 安全性評(píng)價(jià) ①肝腎功能、體重、血壓均無(wú)異常變化，與對(duì)照組相似。②血常規(guī)變化在正常范圍。③乳腺增生未增加，與對(duì)照組相似。④子宮內(nèi)膜未增厚，陰道出血率低于對(duì)照組。⑤副反應(yīng)：治療組有輕度皮膚反應(yīng)，對(duì)照組無(wú)皮膚反應(yīng)。

6 結(jié)論

苯甲酸雌二醇軟膏（商品名為“意泰麗”）治療更年期癥狀的有效性及安全性與對(duì)照組相似。對(duì)血FSH、E2的影響與對(duì)照組相同，并使血脂有一定程度的改善。