EV71感染致神經源性肺水腫的診治進展

樊省廉(綜述)，王 鷹(審校)

(廣西桂林市人民醫院兒科，廣西桂林541002)

神經源性肺水腫(neurogenic pulmonary edema，NPE)指在無原發心、肺、腎等情況下繼發于各種中樞神經系統損傷所致的突發性顱內壓增高引起的急性肺水腫，也稱中樞性肺水腫。引起NPE的原因很多，最常見于重型顱腦損傷，1995年美國首先報道1例3歲女患兒死于腸道病毒中樞神經系統感染引起的NPE，隨后亞太地區腸道病毒71型(enterovirs 71，EV71)感染致手足口病大流行相繼報道并引起廣泛關注，大量尸檢和組織病理學研究的證據表明，EV71引起的肺水腫是神經源性的，故EV71導致的中樞神經系統感染成為小兒NPE或急性心肺衰竭最常見的原因［1］。

1 發病機制

1.1 EV71感染中樞神經系統 EV71為新型腸道病毒，主要通過消化道或呼吸道飛沫傳播，亦可經接觸感染者的皮膚、黏膜皰疹液而感染，但是EV71是通過何種途徑感染中樞神經系統的，很多學者進行了探討，尸檢發現EV71感染重癥病例中樞神經系統病變主要見于丘腦、中腦、腦橋、延髓、小腦齒狀核和脊髓，病變處神經元尼氏小體消失、核結構不清或消失，噬神經現象、血管套形成、單核巨噬細胞/小膠質細胞彌漫或結節狀增生，而且在神經元和軸突上檢測到 EV71 病毒抗原/RNA［2，3］，這些均提示 EV71 具有嗜神經性，并直接損傷神經元引起相應病變。有研究證實，EV71進入機體后先侵犯外周末梢神經，通過逆向軸突轉運侵犯中樞神經系統，導致神經細胞變性壞死、凋亡，因此神經元通路被認為是病毒傳播到中樞神經系統的重要途徑。另外，有學者在尸檢中發現EV71感染的患兒腸系膜淋巴結腫大，光學顯微鏡下小腸及結腸淋巴結增生，提出患兒感染 EV71病毒時淋巴結是反應性增生，大量病毒先到達消化道，可能淋巴細胞是其靶細胞之一［2］，由此推測，EV71 或可通過淋巴道到達神經組織。而EV71是否能通過血液傳播到達中樞神經系統，目前尚未有在EV71感染患兒的血液中檢出EV71的報道。

1.2 EV71感染并發NPE的發病機制 EV71感染并發NPE的發病機制目前仍不十分明確。關于NPE，一些學者通過建立許多動物模型來探討其機制［4，5］，主要有血流動力學說和肺毛細血管滲透性學說兩種。Theodore等［6］在1975年提出著名的沖擊傷理論(blast theory)，把上述兩種學說有機結合在一起，得到了許多學者的支持，目前普遍認為NPE是這兩種損傷共同作用的結果。該理論用于解釋NPE的發病機制是認為中樞神經系統損傷后顱內壓急劇升高，腦血流量減少及視丘下部和延髓孤束核功能紊亂，機體的應激反應導致交感神經興奮，血中兒茶酚胺類物質(腎上腺素、去甲腎上腺素等)含量顯著增高，從而全身血管收縮，引起機體血流動力學的急劇改變，導致大量血液由阻力相對高的體循環轉移至阻力相對低的肺循環內，使肺毛細血管床有效濾過壓急劇升高，從而打破正常的組織液生成和重吸收平衡，液體由血管滲入肺間質和肺泡內，最終形成壓力性肺水腫，而且血流沖擊血氣屏障結構，使易于受損的肺微循環內皮細胞間出現裂隙或連接松弛，同時體內血管活性物質(如組胺和緩激肽等)大量釋放，使血管通透性增加，大量血漿蛋白外滲導致急性肺水腫進一步加重，而且這種改變在正常肺循環壓力下依然存在。但這些理論尚不能完全解釋EV71感染導致的NPE，其發病機制可能與各種因素有關。有研究發現，EV71感染患兒外周血及腦脊液中白細胞介素10(interleukin-10，IL-10)、干擾素 γ(interferon-γ，IFN-γ)、IL-6、腫瘤壞死因子 α、IL-1β、IL-8 等細胞因子或前炎性細胞因子明顯增高，而CD4+T細胞、CD8+T細胞及自然殺傷細胞水平降低，合并肺水腫者尤為顯著［7］。還有研究發現，EV71感染患兒腦脊液及血漿中IL-8、IFN-γ誘導蛋白10、單核細胞趨化蛋白1、IFN-γ誘導單核因子等趨化因子水平升高［8］，這些都提示一些炎性介質、淋巴細胞和趨化因子可能在EV71感染導致肺水腫的發生發展過程中起重要作用。此外，還有推測EV71感染周圍神經導致呼吸肌麻痹或疲勞也可能是發生肺水腫的潛在因素，但這種推測尚缺乏臨床和動物實驗證明，有待進一步研究。

2 臨床表現

EV71感染發生肺水腫的病例幾乎都有中樞神經系統受累。肺水腫的發生可以在典型手足口病、臨床出現神經系統癥狀的基礎上發生，也可以肺水腫或肺出血為首發表現［9］。多數在早期僅表現為煩躁、心率增快、血壓升高、呼吸淺促等非特異性臨床表現，胸部X線檢查早期可無異常或僅有輕度間質改變，晚期表現為氣促明顯、呼吸困難、發紺、鼻翕、三凹征、口吐白色或粉紅色泡沫痰，甚至血性泡沫痰、咯血或吐咖啡樣物，嚴重者可出現皮膚蒼白濕冷和瀕死感，肺部可聞及痰鳴音或濕啰音，胸部X線表現為雙肺斑片狀或云霧狀陰影，肺門呈蝶翼狀陰影，甚至呈充血性肺不張［10］。血氣分析有不同程度的PaO2下降、PaCO2增高。

NPE發生后進展迅速，往往數小時內可致死，有高血糖、白細胞數增高和肢體軟弱無力表現則預示有發生肺水腫危險［11］。

3 診斷和鑒別診斷

NPE在臨床上以急性呼吸困難和進行性低氧血癥為特征，類似于急性呼吸窘迫綜合征的表現，但在早期臨床表現無特異性，胸部X線表現無特殊，易造成診斷困難或誤診，待出現明顯氣促、口吐粉紅色泡沫痰、肺部濕啰音、低氧血癥及X線胸片浸潤陰影等典型表現時已屬晚期，救治成功率低，病死率高達90%［12］。因此，對于重癥手足口病患兒，呼吸頻率和動脈血氣的動態監測至關重要，一般認為在排除心肺原發疾病、無誤吸及過快過量輸液等情況下，出現呼吸頻率進行性加快、氧合指數(PaO2/FiO2)呈進行性下降時，臨床上雖無NPE的典型表現，也應警惕NPE的發生，當PaO2/FiO2≤300時即可確診。

臨床上還應注意與感染性休克、重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、心源性肺水腫、暴發性心肌炎等進行鑒別。

4 治療

EV71感染并發神經源性肺水腫、肺出血，進展迅速，易發生心肺衰竭，病死率高。臨床密切觀察、早期發現、及早干預治療是降低病死率和致殘率的關鍵。

4.1 病原治療 EV71感染的治療主要以對癥治療為主，目前尚無針對EV71的特效抗病毒藥物，可試用利巴韋林、干擾素α。國外有新型口服抗EV新藥普納康米，在早期發現EV71導致中樞神經系統損害時，干擾素與普納康米的聯合應用更有利于降低EV71感染的病死率和不良后遺癥的發生［13］，但國內尚無臨床應用該藥的報道。熱毒寧注射液是中藥制劑，由青蒿、梔子、金銀花組成，在細胞實驗中，其有部分抑制EV71型病毒復制和部分滅活病毒的作用，國內有較多臨床應用的報道，療效好［14，15］。

4.2 NPE的治療 目前治療原則主張同時治療肺水腫和顱腦損傷，強調控制顱內高壓和抑制交感神經過度興奮，主要采取以下治療措施:①及時、迅速降低顱內高壓。限制入量，給予甘露醇 0.5～1.0 g/(kg·次)，每4～8小時1次，按病情調整給藥間隔時間及劑量，肺水腫和顱內高壓癥狀體征明顯，可予甘油果糖0.5～1.0 g/(kg·次)與甘露醇交替使用，并加用呋塞米利尿［9，16］。②保持呼吸道通暢，必要時氣管插管機械通氣治療。呼吸支持是神經源性肺水腫最主要最有效的治療措施，機械通氣指征有:呼吸急促、呼吸頻率節律改變;呼吸道分泌物出現淡紅色或血性;X線胸片提示肺滲出(即使單側有滲出)，改良昏迷評分＜8分;頑固性休克，液體復蘇無效［17］。通常采用正壓通氣，根據血氣隨時調整呼吸機參數［18］，不宜氣管導管內頻繁吸痰以免降低呼吸道壓力加重肺水腫，如肺水腫(肺出血)持續或進行性嚴重低氧血癥，可考慮高頻振蕩通氣［18］。③選擇性應用抑制交感神經過度興奮的藥物及血管擴張劑。研究表明，利多卡因能明顯抑制顱腦損傷后交感神經過度興奮引起的血流動力學急劇變化，并能阻止心血管功能進一步受損和NPE的發展，提高血流量而改善腦缺血、缺氧狀態［19］。血管擴張劑目前認為首選米力農，其屬磷酸二脂酶抑制劑，可增強心肌收縮力，增加心排血量，同時擴張動靜脈，改善腦、肺及腎臟血流、降低肺動脈楔壓及減輕肺循環阻力、減輕心臟前后負荷，從而改善心功能。臨床常用的血管活性藥物多巴胺和多巴酚丁胺屬兒茶酚胺類藥物，理論上不適用于交感神經過度興奮狀態。④應用靜脈注射免疫球蛋白，總量2 g/kg，分2～5 d給予。國內經驗多以1～2 d給予。⑤合理應用糖皮質激素。糖皮質激素具有極強的抗炎作用，能減低毛細血管的通透性，減輕肺水腫，并有效防治腦水腫，阻斷肺水腫-腦水腫惡性循環，可在2～3 d給予甲潑尼龍10～20 mg/(kg·d)或地塞米松0.5～1.0 mg/(kg·d)大劑量沖擊治療。⑥控制應激性高血糖。血糖＞15.0 mmol/L時，應用胰島素控制高血糖。⑦防治細菌感染。⑧其他。鎮靜、亞冬眠治療降低氧耗，維持水電解質內環境穩定等。

總之，EV71感染致神經源性肺水腫的病死率高，目前無特效救治藥物，治療方法主要是早期采取機械通氣、脫水降顱壓、改善循環、應用靜脈丙種球蛋白及糖皮質激素等綜合治療措施。其發病機制目前有待進一步研究，這對探索更有效的救治方法以積極阻斷神經系統并發癥以及NPE的發生具有重要意義。

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