替比夫定治療失代償期乙肝肝硬化2年隨訪觀察

【摘要】 目的 探討失代償期乙肝肝硬化患者應用替比夫定（LDT）治療的2年臨床效果及對病程進展的影響。方法 患者隨機分成治療組（12例）和對照組（13例）。治療組服在對照組常規綜合治療基礎上加用LDT，600 mg/d，隨訪時間為2年。結果 治療組和對照組死亡率分別為8.3%與23.1%（P<0.05）；治療組在降低血清膽紅素和轉氨酶、升高血清白蛋白水平、降低Child-Pugh評分、改善肝功能方面均明顯優于對照組；治療后HBeAg和HBV-DNA轉陰率明顯高于對照組（P<0.05）；治療組在12、24個月時發生YMDD變異率為8.3%和16.7%，但發生變異的患者繼續治療肝功能保持相對穩定。結論 對失代償期肝硬化患者應用LDT治療可以快速抑制乙肝病毒復制，改善肝功能，延緩病情進展。

【關鍵詞】 慢性乙型肝炎； 肝硬化； 替比夫定

慢性乙型肝炎抗病毒治療策略是長期抑制或清除乙型肝炎病毒（HBV）^{［1，2］}。目前全球公認的有效抗病毒藥物共有兩大類:干擾素和核苷類藥物^{［3，4］}。為了進一步評價替比夫定對失代償期乙肝肝硬化治療的效果和安全性，筆者從2008年6月～2009年6月對部分在本院就醫的失代償期乙肝肝硬化患者應用替比夫定治療，對其2年來的治療效果和安全性進行了密切的觀察，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據2005年中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會聯合制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的失代償期乙肝肝硬化診斷標準^［4］，從2008年6月～2009年6月選取血清定量HBV-DNA（+）的失代償期肝硬化患者25例，年齡37～67歲，平均為（45±10）歲，Child-Pugh評分在5～13分，分級分別是A級4例、B級16例、C級5例。這些病例按照入院及門診就診順序隨機分為替比夫定治療組和對照組，其中治療組12例，對照組13例，兩組年齡、肝功能水平及Child-Pugh分級相當，無顯著性差異。排除標準：重疊甲型、丙型、丁型、戊型肝炎感染、脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病和妊娠婦女。

1.2 治療方法 對照組給予常規對癥支持治療，替比夫定治療組在常規治療基礎上給予替比夫定（素比伏，北京諾華制藥有限公司）600 mg口服，1次/d。

1.3 觀察指標 所有患者于治療前和治療后每隔3個月檢測肝功能、血清HBV-DNA定量及乙肝六項。肝功能檢測采用美國RA21000型全自動生化分析儀，乙型肝炎病毒DNA（HBV DNA）定量檢測采用熒光定量聚合酶鏈發應（PCR）法，以上試劑為晶美生物工程有限公司產品。每隔3個月檢測HBV YMDD變異。

1.4 統計學方法 用SPSS 11.0軟件進行分析，兩組計量資料采用均數±標準差（ x±s）表示，均數比較采用t檢驗，率的比較采用χ^{2>/sup>檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。}

2 結果

2.1 肝硬化并發癥發生情況和生存率比較 隨訪結束，治療組死亡1例病例，死于肝功能衰竭；對照組共死亡3例，其中1例為肝功能衰竭，1例為繼發感染，1例為上消化道大出血。兩組死亡率分別為8.3%與23.1%，差異有統計學意義。

2.2 血清乙型肝炎病毒學指標的變化 血清病毒學指標：治療組6個月出現HBeAg轉陰1例，HBV-DNA在治療后3月、6月、12月及24月測不出率分別為58.3%（7例）、66.7%（8例）、75%（9例）、91.7%（11例），與對照組0.0%（0例）、7.7%（1例）、7.7%（1例）及7.7（1例）比較統計學有非常顯著性差異（P<0.01）。病毒變異:6個月內未發現病毒變異，YMDD變異率12個月為8.3%，24個月為16.7%，發生變異的患者在繼續治療過程中肝功能保持相對穩定。

2.3 生化指標與Child-Pugh評分 經觀察，治療組治療后TBIL、ALT、AST均不同程度下降，ALB升高，Child-Pugh評分降低，療效明顯優于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后肝功能變化情況對比

注：兩組相比較，^{*>/sup>P<0.05}

2.4 不良反應 替比夫定治療期間患者耐受性較好，1例患者出現輕微腹瀉，1例出現上呼吸道感染，其余未發現明顯的副作用。

3 討論

目前公認的抗HBV藥物主要有兩類:一是α₂干擾素，包括普通干擾素和聚乙二醇干擾素;另一類是核苷類似物。而失代償期肝硬化屬于肝病晚期，并發癥較多，預后極差，治療上主要以對癥、支持為主。干擾素對失代償期肝硬化患者因副作用大而慎用。我國2005年慢性乙型肝炎防治指南^［4］認為，肝硬化患者通過抑制病毒復制，能改善肝功能，延緩疾病的進展和減少原發性肝癌的發生，延緩或減少肝移植的需求，故推薦肝硬化患者可考慮應用核苷類抗病毒藥物治療。

近年來，新一代核苷類似物成為乙型肝炎抗病毒治療研究熱點，但目前研究多局限于慢性肝炎患者，對于失代償期肝硬化的抗病毒治療研究較少^［5，6］。作為最新上市的強效抗病毒核苷類似物，替比夫定在病毒學、生化學、組織學改善等方面具有明顯的優勢。替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有強而選擇性地抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的活性^［7］，實驗及早期臨床研究均證實其是一種特異而高效的抗HBV藥^［8］。本研究治療組病例應用替比夫定治療24個月，除死亡病例外，其余患者治療后病情緩解并趨于穩定，肝功能好轉或恢復正常；Child-Pugh計分下降，與對照組相比較，有顯著統計學意義。HBV-DNA水平顯著下降，在治療第3個月時，58.3%患者測不出，而此時對照組測不出率為0，至觀察結束，治療組所有存活病例均測不出HBV-DNA，并且在第6周時1例患者出現HBeAg轉陰。筆者認為病毒復制的減少可以導致肝臟炎癥活動的減少，從而很好的延長患者的生存期，提高了生存率。同時替比夫定通過抑制HBV-DNA，減少因乙肝病毒產生的對肝細胞的免疫攻擊，改善肝臟功能，肝臟炎癥的逐漸減輕或停止，從而降低或延緩肝病進展，為病情恢復爭取時間，同時可為肝移植治療打下基礎。

文獻［9，10］報道，替比夫定不良反應發生率為5%，如上呼吸道感染、頭痛、疲勞、鼻咽炎、血肌酸激酶升高、上腹痛、腹瀉、惡心和頭暈等，一般能夠耐受。本治療組患者治療期間耐受性較好，僅2例患者分別出現上呼吸道感染和輕微腹瀉。在核苷類似物應用中有兩個問題:一是耐藥，二是停藥后應答不持久。第二個問題可以通過延長患者服藥時間來預防。但對于替比夫定應用中的耐藥問題，目前尚無特殊辦法。本研究中，有1例患者在第12個月時出現耐藥，基因分析發現YMDD變異，YMDD變異率1年為8.3%。對替比夫定的耐藥問題后續將會進一步觀察，收集數據進行進一步分析。

綜上所述，本研究認為，替比夫定治療失代償期乙型肝炎肝硬化，可以較快地抑制病毒復制，改善肝功能，減緩病情發展。

參 考 文 獻

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