抗菌藥物對耐藥菌感染的合理應用

【關鍵詞】 抗菌藥物； 耐藥菌； 合理應用

抗菌藥物是我國臨床應用最多的一類藥物，占所有藥物的30%左右，其中存在諸多應用不合理情況，由此導致的細菌耐藥也十分明顯與突出，衛生部全國細菌耐藥監測網2006～2007年度監測結果發現，我國大多數住院患者耐藥突出，這與抗菌藥物長期過度或濫用加速細菌耐藥的產生、促進耐藥流行密切相關。對抗菌藥物的使用應加強管理，減少非必須抗菌藥物的應用，根據本地區和醫院情況制定相應的控制措施。患者在用藥前盡可能進行病原學檢測及藥物敏感試驗，可作為臨床用藥時的參考。控制細菌耐藥一方面要控制感染，另一方面要正確應用抗菌藥物，兩方面要相結合。

1 避免細菌耐藥性的產生

抗菌藥物的耐藥率在不斷增加，給患者健康乃至生命造成重大危害。減少藥物不良反應發生、延緩細菌耐藥產生、合理應用抗菌藥物是全世界共同關注的問題。為此我國衛生行政部門和藥品監督管理部門積極采取措施，為加強抗菌藥物的使用管理，先后頒發了《抗菌藥物臨床應用指導原則》、《進一步加強抗菌藥物臨床應用管理的通知》等相關文件，通過正確的診斷，判斷有無使用抗菌藥物的指征，確定正確的病原菌是合理選用抗菌藥物的先決條件，因此必須盡早確立病原學診斷。在開始使用抗菌藥物治療前應采取各種有關標本（血常規、痰培養、尿常規、膽汁、腦脊液及各種體液）分離和鑒定病原菌，并作細菌藥敏試驗，同時保留細菌樣本，以便需要時做聯合藥敏試驗之用。

要了解本地區致病原菌的耐藥性，革蘭陰性菌、革蘭陽性菌的流行趨勢和易感性，以及考慮抗菌藥物的作用機理、病原菌的最低抑菌濃度（MIC）、達到感染部位的滲透能力等。殺菌的抗菌藥物分為時間依賴性和濃度依賴性，時間依賴性抗菌藥物其殺菌效果主要取決于血藥濃度超過病原菌的MIC值得時間，大多數學者認為應超過劑量間隔時間的40%^［1］，當細菌經常或長時間處于防細菌變異濃度（MPC）和MIC之間時（耐藥變異選擇窗）就容易產生耐藥性，這就要求人們在應用抗菌藥物時盡量選用細菌變異窗較短的藥物。濃度依賴性抗菌藥物每日給一次藥，在血漿中有較高的峰濃度能發揮最大作用，如氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B等。時間依賴性且抗菌作用時間較長（抗菌后效應PAE）的抗菌藥物，每日給一次藥，如阿奇霉素等大環內酯類、糖肽類、碳青霉烯類等。

2 抗感染治療的降階梯策略

越來越多的證據表明初始治療失敗導致罹患和病死增加。不恰當的初始治療是指所用的抗菌藥物沒有覆蓋目標病原體，或目標病原體對所用抗菌藥物耐藥。具有耐藥菌感染高危因素者，初始治療應采取廣譜或聯合治療，盡可能覆蓋感染病原體。在一旦病原學診斷明確后，應立即改為敏感和針對性強的窄譜抗菌藥物。在改善預后同時，減小耐藥菌產生，此為降階梯治療。

降階梯策略是上述治療感染與控制耐藥的有機統一，是經驗治療與目標治療的有機結合。目前認為，降階梯治療不失為一種平衡策略，既能對有耐藥菌感染高危因素患者提供恰當初始治療，又可避免不必要地使用過多抗菌藥物。在實施降階梯治療策略的時候有幾點值得注意^［2］，第一，降階梯治療的對象應該是危及生命的嚴重感染。臨床醫生應該從宿主免疫狀態、臨床病狀、病原體致病性和耐藥性及獲得感染場所等角度綜合考慮，并根據器官功能狀況等評價感染嚴重程度，從而決定是否實施降階梯治療。第二，降階梯治療方案的選擇要努力做到“到位而不越位”，要求個體化選擇藥物，做到“到位”易，做到“不越位”難，其關鍵在于對病原體耐藥性的判斷。臨床上的重癥感染并非皆為耐藥菌感染，敏感細菌同樣可以導致嚴重感染（如肺炎鏈球菌、嗜肺軍團菌、肺孢子菌等）。判斷是否耐藥菌感染應從諸如年齡、基礎疾病、近期住院、近期抗菌藥物的使用、感染獲得場所、所在地區耐藥病原體的流行狀況等全面分析，動輒碳青霉素類或萬古霉素的做法實為不妥。第三，病原學診斷仍是臨床醫生應該關注的主要問題，在經驗性治療之前應盡可能留取病原菌培養標本進行培養和藥敏試驗，治療開始后的細菌培養往往會出現其他非真正的致病菌。

3 抗菌藥物短療程治療策略

隨著抗菌藥物基礎研究的深入、抗菌藥物藥代動力學和藥效學研究的取得進步、藥物劑量合理的確定，細菌感染的短療程治療引起關注和研究。Dunbar等對CAP的研究發現^［2］，左氧氟沙星750 mg每日1次5 d短療程與500 mg每日1次10 d療程的臨床成功率以及細菌學清除率沒有差異。1998年～2001年間發表的6629例慢性支氣管炎急性加重抗菌治療研究結果表明，不同藥物3～5 d療程與8～14 d療程和細菌性療效相當。近期歐洲一項多中心隨機對照研究表明，除了銅綠假單孢菌等非發酵菌外，抗菌治療8 d和15 d治療組病死率、復發率沒有差別。

4 抗菌藥物聯合治療要有明確的指征

聯合治療曾被成功地用于抗結核治療，用于減少耐藥性，然而在醫院獲得性肺炎中沒有令人信服的證據證明這種觀點。然而，有些間接證據證明聯合治療可能有用。提示聯合窄譜抗菌藥物長期使用可能有助于抑制對廣譜抗菌藥物耐藥，而且能有效治療嚴重感染包括菌血癥。單一藥物可能有效治療的感染，不需聯合用藥，僅在下列情況下聯合用藥：病原菌尚未查明的嚴重感染，包括免疫缺陷者的嚴重感染；單一抗菌藥物不能控制的需氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染；單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內膜炎或敗血癥等重癥感染；需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產生耐藥性感染；聯合用藥的協同作用可使單一抗菌藥物劑量減小，因而減少不良反應。

5 減少細菌耐藥的抗菌藥物應用

面對細菌耐藥，如何控制耐藥菌流行與治療耐藥菌感染同樣重要。近年來，在如何減少與降低醫院或病房內耐藥菌流行也進行了較多的嘗試，取得了一定成績，其中抗菌藥物限制、抗菌藥物輪換以及策略性抗菌藥物干預的具有一定的臨床意義。

細菌耐藥的產生與抗菌藥物使用具有明確的相關性，如大環內酯類的應用與鏈球菌對其耐藥有直接關系，細菌對喹諾酮耐藥也與該類藥物的用量呈正相關。有鑒于此，如果有目的的限制某些耐藥突出的抗菌藥物，細菌脫離與其接觸，對減少細菌耐藥將起到一定效果；如果能通過法律禁止動物飼料添加抗菌藥物，也能控制細菌耐藥的流行。

參 考 文 獻

［1］ 執業藥師協會.全國執業藥師繼續教育教材.北京：中國中醫藥出版社，2006：136.

［2］ 執業藥師協會.全國執業藥師繼續教育教材.北京：中國中醫藥出版社，2009：82.