抗老年性癡呆的靶向藥物研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 老年性癡呆；靶向藥物；研究進(jìn)展

文章編號：1003-1383(2012)04-0571-03

中圖分類號：R 479.053 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2012.04.056

老年性癡呆又被稱之為阿爾茨海默病（alzheimer’s disease，AD），是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶損害為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)老年性癡呆在我國的患病人數(shù)已超過500萬，占據(jù)全世界所有患病人數(shù)的1/4左右。隨著我國人口老齡化趨勢的不斷增長，其老年性癡呆的患病人數(shù)也逐漸擴(kuò)大，成為危害老年人健康，甚至威脅其生命的最嚴(yán)重疾病之一［2］。近年來的發(fā)病變得越來越普遍，特別是與癌癥級別的致命性疾病相比較，其老年性癡呆的治愈率正呈現(xiàn)下降趨勢［3］。因此，如何尋找一種有效的治療藥物，盡可能減輕老年患者的痛苦并提高其生活質(zhì)量，已迅速成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)科研人員的一項(xiàng)重要任務(wù)。但目前現(xiàn)有藥物只能減緩腦細(xì)胞的衰亡，輕度改善病癥，仍未研制出能夠完全治愈老年性癡呆的理想藥物［4］。本文結(jié)合近年來的相關(guān)文獻(xiàn)，對抗老年性癡呆的靶向藥物研究進(jìn)行了綜述，以期為老年性癡呆的臨床治療提供理論依據(jù)。

1.老年性癡呆的發(fā)病機(jī)制

老年性癡呆是一組病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病。病程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主。病理改變主要為皮質(zhì)彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴(kuò)大，神經(jīng)元大量減少，并可見老年斑 （SP），神經(jīng)原纖維結(jié)（NFT）等病變，膽堿乙酰化酶及乙酰膽堿含量顯著減少［5］。起病在65歲以前者舊稱老年病前期癡呆，或早老性癡呆，多有同病家族史，病情發(fā)展較快，顳葉及頂葉病變較顯著，常有失語和失用［6］。在阿爾茨海默病患者的大腦中，發(fā)現(xiàn)衰老的色斑，即淀粉狀蛋白，是神經(jīng)細(xì)胞喪失或者蠟狀的沉淀物。它們通常位于靠近大腦中被認(rèn)為是控制記憶和更高認(rèn)知過程的區(qū)域［7］。

1907年，德國醫(yī)生阿羅伊斯-阿爾茨海默（1864～1915）首先對其進(jìn)行描述。

指出只有阿爾茨海默病患者死亡之后才能診斷出他們患有此病。因?yàn)橹挥袑Υ竽X中神經(jīng)細(xì)胞的損失情況和衰退情況，即腦組織的減少情況或者萎縮情況進(jìn)行檢查后才能對該病做出診斷［8］。在所有受到癡呆癥影響的人中，有近50%的人患有阿爾茨海默癥。當(dāng)癡呆癥患者的年齡超過85歲時(shí)，這個(gè)比例將增長到70%。阿爾茨海默病是漸進(jìn)性的，衰退性的。雖然這種病在任何年齡都能出現(xiàn)，但是通常在60～70歲之間出現(xiàn)。當(dāng)人們被診斷出患有該病時(shí)，通常還能存活5～10年，然而新的研究顯示這種病的存活率正在不斷下降，目前患上該病之后大約還能存活3.3年。

由于老年性癡呆不論在深度還是在廣度上都呈不斷蔓延的趨勢，并在某種程度上產(chǎn)生較大的危害性，從而使老年患者在情感人格、認(rèn)知功能、記憶功能、語言功能、視覺空間功能、個(gè)人生活自理能力、社會生活能力等方面遇到諸多障礙。也由于老年性癡呆所帶來的巨大社會負(fù)擔(dān)也使其迅速轉(zhuǎn)變成為一個(gè)值得廣泛關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，從而給整個(gè)社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展帶來了一定的影響。

2.臨床治療老年性癡呆的藥物

目前臨床上治療和正在研發(fā)的抗老年性癡呆癥藥物，主要包括有膽堿酯酶抑制劑、M1受體激動劑、防止β淀粉樣蛋白形成抑制劑、抑制β和γ分泌酶劑以及抗氧化劑等［9］。

①膽堿酯酶抑制劑：老年性癡呆癥患者腦內(nèi)乙酰膽堿的含量較正常人顯著減少，膽堿酯酶抑制劑能夠抑制乙酰膽堿的降解，到目前為止是臨床應(yīng)用最為成功的膽堿能增強(qiáng)劑，其具有顯著改善學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知功能的作用。另有研究表明［10］，乙酰膽堿在大腦內(nèi)主要受兩種膽堿酯酶，即乙酰膽堿酯酶(AchE)及丁酰膽堿酯酶(BuchE)所破壞，臨床上應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑主要為乙酰膽堿酯酶抑制劑。

②M1受體激動劑：膽堿受體主要分為毒蕈型受體（M受體）和煙堿型受體（N受體）兩種，其中M受體又分為M1、M2以及M3三種亞型。M1受體的活化對機(jī)體的學(xué)習(xí)和記憶具有非常重要的作用，而當(dāng)刺激不足時(shí)，則會導(dǎo)致機(jī)體認(rèn)知能力的減退［11］。因此，選擇性M1受體激動藥物對于改善老年性癡呆患者的臨床癥狀具有重要的意義。

③抑制β和γ分泌酶劑：國內(nèi)外臨床病理學(xué)研究表明，老年性癡呆癥患者的腦神經(jīng)元內(nèi)、外均可發(fā)現(xiàn)許多斑點(diǎn)，主要為淀粉狀蛋白(βAPP)及前體類似物經(jīng)蛋白酶分解后的產(chǎn)物。βAPP經(jīng)α-分泌酶分解后，形成可溶性α分泌物及83個(gè)C端殘基，后者經(jīng)過γ-分泌酶分解，可形成γ-分泌物和P3肽鏈碎片［12］。與此同時(shí)，βAPP還可以被β-分泌酶分解為β-分泌物及99個(gè)C端殘基，并可經(jīng)進(jìn)一步水解，形成γ-分泌物，并釋放出βA4碎片。βA4斑點(diǎn)能夠?qū)C(jī)體周圍神經(jīng)產(chǎn)生較強(qiáng)的毒理作用，導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)元營養(yǎng)不良、膠質(zhì)細(xì)胞以及星細(xì)胞的活化，加速神經(jīng)元的死亡［13］。因此，抑制β、γ-分泌酶，激活α-分泌酶，減少βA4的分泌以達(dá)到消除淀粉狀蛋白斑點(diǎn)的目的。

④抗氧化劑：已有研究證明，過多自由基的生成，是引起退行性病變和細(xì)胞死亡的關(guān)鍵原因。因此，抗氧化劑有利于神經(jīng)保護(hù)和抗衰老。

3.治療老年性癡呆的靶向藥物

有研究指出，淀粉樣蛋白形成病理斑點(diǎn)與老年癡呆有密切的關(guān)系，認(rèn)為β淀粉樣蛋白是在大腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞外累積沉淀形成β淀粉樣斑點(diǎn)，其產(chǎn)生和催化的一系列病理變化將導(dǎo)致復(fù)雜多樣的老年性癡呆病理特征［14］和臨床表現(xiàn)。

β淀粉樣前體蛋白（APP）通過代謝產(chǎn)生β淀粉樣蛋白的過程，是APP被β和γ分泌酶裂解為具有氨基酸的β淀粉樣蛋白小肽。β淀粉樣蛋白分子往往具有自發(fā)聚合的生理功能，其能夠在細(xì)胞外以寡聚體和纖維以及斑塊等多種聚集形式而存在。因此，有效抑制β和γ分泌酶是阻止β淀粉樣蛋白分子產(chǎn)生的主要方法［15］。β分泌酶所存在的許多底物導(dǎo)致其含有明顯的底物結(jié)合區(qū)域，加之血腦屏障的嚴(yán)重干擾，開發(fā)其抑制劑困難較大。目前臨床上現(xiàn)有的藥物主要是通過抑制β分泌酶的表達(dá)，并促進(jìn)APP的降解，從而減少β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生［16］。但是這些藥物對老年性癡呆患者的認(rèn)知能力并未呈現(xiàn)出顯著的改善作用。另外，部分藥物所存在的毒性作用也極大的制約了老年性癡呆藥物的研究。而γ分泌酶則是負(fù)責(zé)β淀粉樣蛋白產(chǎn)生的最后一步裂解，其相關(guān)藥物品種的開發(fā)曾經(jīng)是老年性癡呆藥物研發(fā)的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一。

阻止β淀粉樣蛋白分子聚合成具有神經(jīng)毒性的寡聚體或斑塊，是基于β淀粉樣蛋白假說開發(fā)老年性癡呆藥物的主要研究方向之一。抗聚合的化合物一般通過與β淀粉樣蛋白單體分子相結(jié)合，從而充分發(fā)揮其有效阻止聚合并迅速清除代謝的作用。臨床上第一代抗聚合藥物是口服的小分子化合物，其主要是通過與可溶性的β淀粉樣蛋白分子相結(jié)合而維持其穩(wěn)定的非聚合狀態(tài)［17］。另外，金屬離子螯合劑也可以與促進(jìn)β淀粉樣蛋白聚合的銅離子和鋅離子相結(jié)合，從而有效抑制β淀粉樣蛋白聚合物的形成。新研制和開發(fā)的肌醇立體異構(gòu)體則可以透過血腦屏障，能夠與β淀粉樣蛋白相結(jié)合，并有效調(diào)節(jié)β淀粉樣蛋白分子的折疊，極大的促進(jìn)了β淀粉樣蛋白聚合物的分解。

臨床上加速β淀粉樣蛋白清除的藥物往往是通過免疫等手段來充分發(fā)揮其自身作用的，目前也已成為抗老年性癡呆藥物研發(fā)領(lǐng)域中的又一重大突破發(fā)現(xiàn)［18］。其應(yīng)用疫苗和抗體主被動免疫的全新策略，通過與β淀粉樣蛋白結(jié)合，并加速其聚合物的溶解；巨噬細(xì)胞的吞噬；抗體的“提取”作用等三種機(jī)制來清除β淀粉樣蛋白。抗β淀粉樣蛋白的疫苗雖然能夠加速β淀粉樣蛋白的清除，甚至在一定程度上能夠清除患者腦中的β淀粉樣蛋白老年斑，但對患者認(rèn)知功能的改善卻未呈現(xiàn)出顯著作用。而被動免疫的策略則是直接利用抗體進(jìn)攻β淀粉樣蛋白分子，通過這種方法能夠研制出特異性更強(qiáng)的抗體。隨著老年患者對疫苗免疫反應(yīng)能力的普遍下降，這種方法則將發(fā)揮更為強(qiáng)大的優(yōu)勢作用［19］。除相關(guān)生物制品以外，目前也有少數(shù)小分子化合物被逐漸發(fā)現(xiàn)，對于加速β淀粉樣蛋白的清除同樣具有積極的促進(jìn)作用。

隨著當(dāng)代分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)研究水平的不斷提高，作為高科技產(chǎn)物的靶向藥物也被廣泛應(yīng)用于老年性癡呆的臨床治療［20］。通過以上幾個(gè)方面的闡述可以得出，靶向藥物在抗老年性癡呆方面具有一定的優(yōu)勢作用，如果能夠合理選擇治療靶點(diǎn)，科學(xué)應(yīng)用靶向藥物，必將為推動老年性癡呆的臨床治療發(fā)揮新的更為深遠(yuǎn)的意義。

參考文獻(xiàn)

［1］匡海學(xué)，楊 炳，唐 玲. 醉茄內(nèi)酯類化合物的研究與開發(fā)［R］.哈爾濱：2006中國國際制藥前沿技術(shù)與產(chǎn)業(yè)化發(fā)展論壇，2006.

［2］Ellis JM.Cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia［J］.JAOA，2005，105(3):145-158.

［3］Zohar O，Cavallaro S，D’Agata V，et al.Quantification and distribution of beta-secretase alternative splice variants in the rat and human brain［J］.Brain Res Mol Brain Res， 2003，115(1):63-68.

［4］ 張靜嬌，鐘曉明. 天然藥物治療老年性癡呆癥的研究進(jìn)展［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，11（1）：47-49.

［5］楊 娜. 抗老年性癡呆藥物的研究進(jìn)展［J］.中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué)，2011，20（9）：820-821.

［6］Marcy JBalunas，D’ADouglas Kinghorn.Drug discovery from medicinal plants［J］.Life Sciences，2005，78(5):431-441.

［7］陳 青，奉文尚，何 峰，等.原小檗堿類多靶點(diǎn)抗老年性癡呆癥藥理作用［J］.中山大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2009，48（5）：86-90.

［8］Comery TA， Martone RL，Aschmier S，et al.Acuteγ gamma-secretase inhibition improves contextual fear conditioning in the Tg2579mouse of Alzheimer's disease［J］.J Neurosci，2005，25(39):8898-8902.

［9］謝雨禮. 老年癡呆藥物研究進(jìn)展［J］.藥學(xué)與臨床研究，2011，19（1）：1-7.

［10］Refolo LM， MalesterB，LaFrancois J，et al.Hypercholesterolemia accelerates the Alzheimer′s amyloid pathology in a transgenic mouse model［J］.Neurobiol Dis， 2000，7(4):321-331.

［11］陳建偉，石京山，韓立海.β-淀粉樣蛋白作為抗癡呆藥物作用靶點(diǎn)研究進(jìn)展［J］.中國老年學(xué)雜志，2008，28（13）：1348-1350.

［12］Imanshahidim M，Hosseinzadh H.Pharmacological and Therapeutic Effects of Berberis vulgaris and its Active Constituent’berberine［J］.Phytother Res，2008，22: 999-1012.

［13］朱海升，劉鄂湖，鞠 娟，等. 抗老年性癡呆的天然藥物研究進(jìn)展［J］.中國藥房，2007，18（3）：223-225.

［14］董永成，陳永順，杜士明，等. 抗老年癡呆癥藥物的應(yīng)用及研究進(jìn)展［J］.中國藥房，2006，17（15）：1185-1187.

［15］Visanji NP，Orsi A，Johnston TH，et al.PYM50028，A novel orally active nonpeptide neurotrophic factor inducer， prevents and reverses neuronal damage induced by MPP(+)in mesencephalic neurons and by MPTP in a mouse of Parkinson`s disease.［J］.Rees DD FASEB Journal，2008，22(7):2488-2497.

［16］高善云，顧 為，聶愛華. 以分泌酶為靶點(diǎn)的老年癡呆防治藥物研究進(jìn)展［J］.中國藥物化學(xué)雜志，2010，20（2）：133-145.

［17］彭 穎，李曉波，楊靜玉，等. 中藥抗阿爾茨海默病的研究進(jìn)展［J］.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2005，7(5)：63-67，86.

［18］Wolfeo MS. Ganna-Secretase inhibition andmodulation for Alzheimer’s disease［J］.Curr Alzheimer Res，2008，5(2):158-164.

［19］衛(wèi)禾耕，李建琴，粱現(xiàn)蕊.抗老年癡呆藥物撥葜配基化合物研究進(jìn)展［J］.浙江化工，2011，42（1）：6-9.

［20］余小玲，姜世勃，劉叔文.HIV相關(guān)癡呆的發(fā)病機(jī)制及藥物治療靶點(diǎn)［J］.中國病理生理雜志，2011，27（4）：798-802.

(收稿日期：2012-02-27 修回日期：2012-05-19)

(編輯：崔群飛)