外傷后癲癇研究進展

【關鍵詞】 顱腦損傷；外傷后癲癇；發病機制；危險因素；治療現狀

文章編號：1003-1383(2012)04-0580-03

中圖分類號：R 742.1 文獻標識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2012.04.059

外傷后癲癇（PTE）是繼發于外傷性顱腦損傷的癲癇形式，是顱腦外傷后最為嚴重的并發癥之一，其發生率為4.4%～53.0%不等［1］。PTE是在原發性腦損傷的基礎上加重患者病理生理改變，使病情進一步惡化，其持續狀態時可導致腦組織不可逆損傷，嚴重影響患者預后，對該病的研究一直受到醫學界的關注。本文就PTE的發病機制及防治作一綜述如下。

1.發病機制 腦外傷后發生癲癇機制至今仍未完全清楚，目前認為主要有以下幾個方面的假說：①外傷性腦損傷后紅細胞外滲、溶解及含鐵血黃素沉積于神經纖維網內而引發一系列的病理改變，可直接引起癲癇發作，這也是PTE的顯著特征。基礎研究證實鐵離子具有致癇作用，將5 μl濃度為100 mmol/L的氯化鐵（FeCl3）立體注射入大鼠左側感覺運動皮層區即可引起癲癇發作，而且成年鼠發生率明顯高于幼年鼠［2］。由于鐵離子可通過介導過氧化氫、超氧陰離子、一氧化氮等的自由基的產生，催化腦組織脂質過氧化反應，從而破壞神經細胞膜以及引起細胞毒性。另外Fe2+和Fe3+都具有興奮腦組織的呼吸作用和抑制Na+-K+-ATP酶，并與ATP緊密結合，導致腦組織代謝紊亂［3］。②興奮性神經遞質與抑制性神經遞質的比例失調，是后通路癲癇性發放的原因之一，神經遞質的變化是PTE發生發展的重要原因［4］。外傷性腦損傷后受損的腦組織，可釋放大量興奮性神經遞質及谷氨酸，引起腦組織興奮性中毒，這可能是PTE及慢性癲癇灶產生和形成的原因。有動物模型研究發現，在癲癇發作前后都出現了興奮性氨基酸濃度顯著升高，認為興奮性氨基酸是癲癇發作的始動因素［5］。③外傷性腦皮質挫裂傷后膠質增生、瘢痕和軟化灶的形成，均可造成腦神經元突觸機械扭曲以及血液、循環的變化，并且誘導神經網絡異常，連接形成局部異常而閉合神經元回路，從而導致癲癇病灶的產生。“點燃理論”認為，腦損害后形成的新的神經網絡結構，使神經細胞的興奮性明顯增高，腦組織對刺激的反應性在反復的癲癇發作之后增強，猶如小火柴引發大火。④其他對腦組織可造成直接壓迫和刺激的因素，如顱內血腫、蛛網膜下腔出血及凹陷性骨折等，也可能在癲癇的發作中產生重要的作用。

2.危險因素 外傷性腦損傷嚴重程度是PTE最重要的危險因素，重度、中度、輕度顱腦損傷者發生PTE的風險，分別是一般人群的29、4、1.5倍，有資料報道重度顱腦損傷者PTE發生率高達40%～50%［6］。衣服新等［7］研究發現，輕中重型顱腦損傷患者PTE發生率，隨顱腦損傷程度的加重而升高，但三者之間比較差異無統計學意義（P＞0.05），這可能與樣本量小及僅靠GCS評分來預測發作的可能性不夠嚴謹有關，同時該研究認為腦挫裂傷血腫晚期PTE發作的危險性最大。

開放性顱腦損傷是PTE另外一個重要的危險因素，張洪清等［8］報道，開放性顱腦損傷者PTE發生率為39.73%，明顯高于閉合性顱腦損傷的5.64%，比較差異有顯著性（P＜0.01），尤其對于有硬腦膜穿透性損傷的患者，其早晚期PTE發生風險最大、持續時間最長。主要原因可能為硬腦膜破裂者出血較多、污染較重且容易發生顱內血腫，引發感染后腦膿腫、腦實質挫傷更易形成腦膜-腦瘢痕，而該類型患者PTE發生率較高（為20%）。閉合性損傷患者預后往往好于開放性損傷。

PTE可繼發于腦損傷的任何部位，但腦功能區附近損傷者發生幾率比非功能區高得多［9］，一般認為越靠近大腦皮層，PTE發生的危險性越高，大腦皮層嚴重裂傷、皮下損傷、運動區鄰近及額顳葉受損等都容易引發PTE，而中央前、后回及其鄰近皮質區是最容易發生PTE的損傷部位，可能與這些部位功能區神經元及其聯絡網的特殊結構和功能有關。腦皮層挫裂傷患者中，頂葉損傷PTE發生率最高（占24.0%），枕葉最低（占5.9%），差異有顯著性（P＜0.05）［10］。急性腦外傷后凹陷型骨折者，由于凹陷骨折片對腦組織尤其是功能區腦組織直接壓迫而容易誘發PTE，其發生率明顯高于無顱骨骨折和線性骨折者。

有研究認為發病年齡與PTE的發生密切相關，年齡越小越容易發生PTE。陳偉觀等［11］研究發現，未成年人發生率為20.4%（11/54），成年人為9.0%（36/401），差異有顯著性（P＜0.05）。流行病學研究顯示，5歲以下小兒更容易發生PTE，主要原因為小兒神經功能發育不成熟，抑制性神經反射結構不完善，皮層神經興奮性較高，在顱腦外傷時輕度的神經元內環境變化即可引發神經元異常放電，誘發PTE，因此對這個年齡段兒童應加強癲癇的防治。

3.藥物預防和治療 癲癇持續時間愈長對抗驚厥藥物的抵抗性越強，研究發現一線（苯二氮卓類）和二線（苯妥英鈉或苯巴比妥）藥物在兒童癲癇發作不同時間其治療效果也不同，低于20 min有效率為86%，而高于30 min時僅為15%終止［11］，成人癲癇持續狀態30 min以上，其病死率是持續10～29 min的10倍，因此盡早治療癲癇發作具有重要意義。目前認為抗驚厥藥物如苯妥英鈉、卡馬西平或苯巴比妥等，對早期（一周內）腦外傷后癲癇發作是有效的。Pagni等［12］報道腦外傷患者立即靜脈給予苯妥英鈉1 mg，之后以400 mg/d的劑量口服1年，在4年隨訪中，實驗組癲癇發生率為10%，而對照組發生率為50%。但目前沒有臨床研究結果支持這些藥物可以預防晚期（1周以后）腦外傷后癲癇發作，而美國物理醫學與康復學會也不推薦對未發作的貫通傷腦外傷患者使用抗癲癇藥物進行預防［13］。

傳統治療PTE的藥物有苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉及苯巴比妥等，苯妥英鈉對早發或晚發性癲癇均有效，卡馬西平、丙戊酸鈉對晚發性癲癇也有效，由于多數病例仍處于腦外傷恢復期，因此通常采用靜脈給藥，苯妥英鈉及丙戊酸鈉均可有效制止發作，但靜脈給藥速率應限制在50 mg/min 以內，以降低心血管毒性或防治注藥部位局部疼痛，目前仍缺乏證實哪種藥物更為有效的隨機對照試驗，還需要進一步深入探究。新型的藥物如加巴噴丁、托吡酯、拉莫三嗪等也可取得良好效果，尤其是合并外傷后應激反應的PTE病例。王佃暉等［14］將具有癲癇高危因素的腦外傷患者175例隨機分為三組，A組和B組分別服用拉莫三嗪6個月和1個月，C組服用卡馬西平1周，結果A、B、C三組晚期癲癇發生率分別為8.6%、7.2%和20.0%，A、B組顯著低于C組(P＜0.05），提示早期小劑量拉莫三嗪干預，在一定程度上可對抗腦外傷后晚期癲癇（LPTE）的形成，且更有利于腦外傷后認知功能的恢復。郭志轉等［15］采用皮層注射三氯化鐵的方法建立PTE大鼠模型，研究不同時相早期拉莫三嗪干預PTE的價值，結果發現該藥在40 mg/(kg?d)的劑量下，可顯示較好的抗癲癇效果。

PTE患者的治療應同時兼顧癲癇的基本控制及抗癲癇藥物的耐受性和副作用，抗癲癇藥物的急性不良反應如頭暈、嗜睡、共濟失調及消化道反應等，一般可通過停藥或調整劑量得到改善［16］，但其他如造血系統、肝腎、皮膚等損害，則具有宿主依賴性而與藥物劑量無關。新型抗癲癇藥物與傳統藥物相比副作用相對較少，張雙等人［17］單用托吡酯治療6～12個月的癲癇患兒，測量骨密度結果未發現該藥對患者骨代謝有明顯影響。

4.外科手術治療 手術時機及適應證的選擇非常重要，PTE患者大多有腦內明確的致癇灶，一般手術患者的選擇要求至少三項（臨床癥狀、神經電生理學、神經影像學）中的兩項結果一致。雖然外科手術對約半數以上PTE患者療效滿意［18］，但鑒于相當多的患者在癲癇初發后的3～4年內發作可能減少甚至消失，因此建議在此期間內不宜手術治療，部分晚期癲癇患者藥物保守治療可有效控制癥狀，在發作頻繁而嚴重時可考慮手術。手術方式主要為致癇灶切除術和功能性手術。

致癇灶切除術主要有腦皮質致癇灶切除術、顳前葉切除術或選擇性杏仁核-海馬切除術。前者主要用于切除局限于腦非功能區的致癇灶［19］，后兩者則用于顳葉外側型癲癇及顳葉內側型（多為海馬硬化型）癲癇，可在切除致癇灶的同時切斷病理性傳導環路，一般外側型選用顳前葉切除術，內側型選用杏仁核-海馬切除術，兩者兼有時行顳前葉-顳葉內側結構切除術，資料報道顳葉癲癇早期手術有效率較高，可達85%～95%［20］。高進喜等［21］研究發現顱腦外傷后遲發性頑固性癲癇的病理基礎為腦葉軟化灶和瘢痕增生，而海馬硬化和皮質細胞結構不良為最常見的顳葉病理改變，對此類患者應以病灶切除+標準顳前葉切除術為主，此種手術方式治療結果，21例患者中療效滿意14例，良好4例，差3例。

功能性手術包括胼胝體切開術、多處軟膜下橫纖維切開術（MST）及皮層熱灼術。胼胝體切開術是通過阻斷兩側大腦半球的癲癇波傳導而將癲癇發作限制在一側半球來達到控制癲癇發作的目的，對強直或強直陣攣、失張力性發作及失神有不同程度效果，該術式多用于跌倒發作或小兒Lennox-Gastaut綜合征，鄭平等人［22］對全面性強直-陣攣發作、強直性發作或失張力性發作患者共35例采取胼胝體切開術治療，結果發作頻率減少80%以上者占61.5%，減少50%以上者占84.6%，療效滿意。MST適用于致癇灶位于或緊鄰重要功能區的頑固性癲癇患者，其原理是通過切斷放電的皮質殘層纖維來控制癲癇發作，郭燕舞等［23］評價MST聯合其他術式治療癇灶位于功能區的頑固性癲癇的效果，152例患者完全控制104例，明顯減少23例，減少19例，無效6例，未發生永久性功能損害，療效顯著，作者認為雖然MST在大多情況下僅作為輔助手段，但卻非常有必要。

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(收稿日期：2012-03-28 修回日期：2012-07-19)

(編輯：崔群飛)